28.03.2019

Zöliakie

von U. von Arnim und A. Canbay

Die Zöliakie stellt eine entzündliche Dünndarmerkrankung mit deutlich steigender Prävalenz in genetisch disponierten Betroffenen dar (humanes Leukozytenantigen HLA-DQ2 und -DQ8). Ausgelöst wird die Erkrankung durch das Weizenkleberprotein Gluten. Das Autoantigen der Zöliakie ist die Gewebetransglutaminase (tTG2). Die Zöliakie kann in jedem Alter auftreten und sich sehr heterogen klinisch manifestieren. Es werden intestinale von extraintestinalen Symptomen unterschieden. In der Primärdiagnostik steht die Bestimmung der zöliakiespezifischen Autoantikörper gegen tTG2 mit hohen Sensitivitäten und Spezifitäten an erster Stelle. Die histologische Sicherung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis von typischen Duodenalschleimhautläsionen. Der Eintritt einer Remission unter glutenfreier Diät wird definitionsgemäß gefordert. Die Therapie der Zöliakie besteht derzeit im Einhalten einer lebenslangen strikt glutenfreien Diät. Diese trägt dazu bei, Komplikationen durch die Malabsorption zu vermeiden.

Weizenmehl auf einem Holzlöffel

© photocrew / stock.adobe.com

Fortbildung

Historischer Hintergrund

Das Krankheitsbild der Zöliakie (auch glutensensitive Enteropathie) wurde im 2. Jahrhundert n. Chr. von Aretaeus von Kappadokien erstbeschrieben [1]; etwa 1700 Jahre später wurde die Zöliakie wissenschaftlich erstmals von Samuel Gee (englischer Kinderarzt) im Jahre 1888 als „celiac affection“ aufgearbeitet [2, 3].

Der niederländische Kinderarzt Willem K. Dicke konnte die Assoziation von rezidivierenden Diarrhöen mit dem Genuss von Brot im Zusammenhang mit der Nahrungsknappheit während und nach dem Zweiten Weltkrieg aufzeigen [4]. Die Symptome seiner Patienten verschwanden in den Hungerjahren nach dem Zweiten Weltkrieg, in denen Brot durch nichtgetreidehaltige Speisen ersetzt wurde, und traten wieder auf, nachdem Brot wieder verfügbar war. Kurz darauf wurde das „toxische Agens“ Gluten, die alkohollösliche Fraktion des Weizens, identifiziert [5]. Die zöliakietypischen mukosalen Veränderungen im proximalen Dünndarm (mukosale Inflammation, Kryptenhyperplasie und villöse Atrophie) wurden im Jahr 1954 durch Paulley erstmals beschrieben [6].

Kompletter CME-Artikel samt Fragebogen

Die Fortbildung zum Thema Zöliakie wurde am 1.10.2018 unter der Veranstaltungsnummer BAK/FB/2018/302-3 durch die Bundesapothekerkammer zertifiziert. Die Akkreditierung ist gültig vom 28.03.2019 bis 27.03.2020.  Die Punkte verfallen nach Ablauf der Akkreditierung nicht.

Den kompletten Fortbildungstext und den Fragebogen können Sie hier kostenlos herunterladen.

Immunpathogenese

Die Zöliakie ist eine entzündliche (autoimmune) Erkrankung des Dünndarms mit einer Prävalenz von etwa 0,5–1 %. Sie wird durch Verzehr von Gluten in genetisch disponierten Personen (humanes Leukozytenantigen HLA-DQ2/-DQ8) ausgelöst. Gluten ist in vielen Getreidearten, wie Weizen, Gerste und Roggen u. v. m., enthalten.

Gluten besteht zu 90 % aus Proteinen (Gliadine und Glutenine), zu 8 % aus Lipiden und zu 2 % aus Kohlenhydraten. Bei genetisch disponierten (HLA-DQ2- oder -DQ8-Positivität) Betroffenen führen Gluten und verwandte Prolamine zu einer immunologisch vermittelten Entzündung der Dünndarmmukosa [7, 8]. Gluten und andere prolinreiche Proteine werden beim Gesunden aufgrund des Fehlens von Prolylendopeptidasen nur unzureichend verdaut. Daraus resultiert die Bildung von Glutenpeptiden mit einer Länge von 10–50 Aminosäuren.

Gluten beinhaltet in einer größeren Menge die Aminosäure Glutamin (Glu), die nach Aufnahme in das Interstitium durch das im Endomysium lokalisierte Enzym Gewebetransglutaminase (tTG2) deamidiert wird. tTG2 stellt das Autoantigen der Zöliakie dar und spielt pathogenetisch eine Hauptrolle, da durch die Deamidierung der Glutenpeptide diese in ihrer Immunogenität potenziert werden [9]. Die Komplexe aus tTG und modifizierten Gliadinpeptiden binden an HLA-Klasse-II-DQ2- und -DQ8-Moleküle auf den antigenpräsentierenden Zellen und werden über den Haupthistokompatibilitätskomplex(MHC)-Klasse-II-Rezeptor den CD4-positiven T‑Helfer(TH)-Zellen präsentiert [10].

Die Aktivierung der T‑Helferzellen führt zu einer vermehrten Expression von TH1-Zytokinen wie Interleukin (IL-)2, IL-6 und γ‑Interferon. Weiterhin werden zytotoxische CD8-positive Lymphozyten (z. B. intraepitheliale Lymphozyten, IEL) und über TH2-Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-0) auch B‑Lymphozyten stimuliert [7]. Daraus resultiert eine zytotoxische Reaktion, die zu einer Schädigung der Dünndarmmukosa, zur Einwanderung von Entzündungszellen in die Lamina propria und letztendlich zu einer Zottenatrophie unterschiedlicher Ausprägung führt [7, 8, 10]. Diese mukosalen immunreaktiven Veränderungen spiegeln sich in den typischen histologischen Befunden, wie der vermehrten Anzahl an IEL (>40 pro 100 Epithelzellen), der Zottenatrophie (partiell oder total) und der Kryptenhyperplasie, wider [7].

Epidemiologie

Die Zöliakie tritt am häufigsten bei Weißen mit nordeuropäischer Herkunft auf. Andere Regionen mit relevanten Prävalenzen sind Mitteleuropa und Nordamerika (USA) [11]. Seit den 1970er-Jahren durch das zunehmende Bewusstsein für das Vorliegen einer Zöliakie auch bei oligosymptomatischen Patienten und der Verfügbarkeit von serologischen Antikörperassays gegen Gliadin und Endomysium zeigen sich die Prävalenzzahlen ansteigend. Auf dem Boden von Screeninguntersuchungen in Dänemark stieg die geschätzte Prävalenz der Zöliakie von 1:10.000 auf 1:300 an [12]. Epidemiologische Seroprävalenzstudien mit histologischer Bestätigung der Zöliakie durch Duodenalbiopsien berichten über Prävalenzen von 1:70 bis 1:300 in den meisten Ländern [13].

Populationsbasierte Studien lassen annehmen, dass diagnostizierte Zöliakiefälle nur die Spitze des sog. Zöliakieeisbergs repräsentieren. So konnte eine der größten Screeninguntersuchung bei Kindern (6–15 Jahre) aus Italien zeigen, dass die Zöliakieprävalenz bei 1:184 und das Verhältnis von nichtdiagnostizierten zu diagnostizierten Zöliakiefällen bei 7:1 lag [14]. Die Prävalenz der Zöliakie nimmt mit dem Alter zu. Eine italienische Studie unterstreicht diese Aussage, in dem sie zeigt, dass 15 % der neu diagnostizierten Zöliakiefälle älter als 65 Jahre waren [15], eine finnische Untersuchung belegt eine Prävalenz von 2 % histologisch gesicherter Zöliakie bei Patienten zwischen 52 und 74 Jahren. Die Diagnoseverzögerung in dieser Arbeit betrug 11 ± 19 Jahre [16].

Die Prävalenz der Zöliakie liegt in Deutschland bei etwa 0,3 %. Im Vergleich zu anderen europäischen Ländern liegt sie damit in der unteren Quartile [17].
Eine Zunahme der Prävalenz ist bei erstgradig Verwandten zu verzeichnen: So liegt das Zöliakierisiko bei erstgradig Verwandten bei 1:22 und bei zweitgradig Verwandten bei 1:39 [18].

Klassifikation, Formen und Nomenklatur

Der veraltete Ausdruck „einheimische Sprue“ soll nach der neuen Nomenklatur in allen Altersgruppen durch Zöliakie ersetzt werden. Die klassische Definition der Zöliakie beinhaltet:

  • villöse Atrophie,
  • Symptome der Malabsorption (Steatorrhö, Gewichtsverlust, Nährstoff- oder Vitaminmangel),
  • Beseitigung der Symptome und mukosalen Schädigung nach Einhaltung einer glutenfreien (GF‑)Diät.

Da die klinischen Symptome und die Präsentation der Zöliakie sehr stark variieren können, spricht man auch vom „Chamäleon der Gastroenterologie“. Im klinischen Alltag sowie auch in der Literatur existieren unterschiedliche Bezeichnungen in Abhängigkeit der verschiedenen Ausprägungsgrade und Krankheitssituationen. Um Einheitlichkeit bei den Begrifflichkeiten der Definition der Zöliakie herzustellen, wird aktuell empfohlen, die folgenden Formen zu unterscheiden [19, 20]:

  • klassische
  • symptomatische,
  • subklinische,
  • refraktäre und
  • potenzielle Zöliakie (siehe Tab. 1; [19, 20]).

Tab. 1: Zöliakieformen nach OSLO-Klassifikation [19]

Zöliakieformen

Malabsorptionssyndrom

Unspezifische Symptome

Zöliakiespezifische AK (tTG-AK)

HLA-DQ2
HLA-DQ8

Marsh 2 oder 3

Klassische

+ +/- + + +

Symptomatische

- + + + +

Subklinische

- - + + +

Refraktäre (nur bei Erwachsenen)

+ +/- + + +

Potenzielle

- - + + -

Alte Begrifflichkeiten, wie „silente“, „overte“, „asymptomatische“, „latente“, „oligosymptomatische“ oder „atypische“ Zöliakie sollen nicht mehr verwendet werden [20].

Klassische Zöliakie

Eine sog. klassische Zöliakie liegt bei Betroffenen vor, die sich mit Zeichen der Malabsorption, wie Steatorrhö, Gewichtsverlust und anderen Mangelzuständen, vorstellen [19].

Symptomatische Zöliakie

Die symptomatische Zöliakie umfasst Patienten, die eine typische Verlaufsform aufweisen, wie auch Betroffene, die sich mit untypischen Beschwerden wie z. B. extraintestinalen Manifestationen präsentieren. Das klinische Bild der Zöliakie hat sich in den letzten Jahren derart verändert, dass man heute am häufigsten eine symptomatische Form der Zöliakie diagnostiziert. Diese Patienten leiden häufig unter Flatulenzen, dyspeptischen Beschwerden und/oder wechselhaftem Stuhlgang. Weitere Symptome können Obstipation, Abgeschlagenheit und Depressionen sein. Auch eine Hypertransaminasämie oder eine Schilddrüsenerkrankung können laborchemisch auffallen [19, 20].

Subklinische Zöliakie

Eine subklinische Zöliakie liegt bei Patienten mit typischen mukosalen Dünnveränderungen und positiver Zöliakieserologie bei fehlenden klinischen und laborchemischen Auffälligkeiten vor. Diese Zöliakieform wird meist durch Screeninguntersuchungen, bei Testung von Verwandten ersten Grades oder im Rahmen eines klinischen „workup“ bei zöliakieassoziierten Komorbiditäten entdeckt [19]. Bei den in Tab. 2 aufgeführten Erkrankungen sollte eine Zöliakie ausgeschlossen werden [20].

Tab. 2: Assoziierte Erkrankungen bei Zöliakie, bei denen der Ausschluss einer Zöliakie erfolgen sollte

Autoimmune Erkrankungen

Neurologisch-psychiatrische Erkrankungen

Hauterkrankungen

Genetische Syndrome

Weitere Erkrankungen/Symptome oder Symptomkomplexe

Diabetes mellitus Typ 1

Migräne

Dermatitis herpetiformis Duhring

Down-Syndrom

Asthma

Hashimoto-Thyreoiditis

Epilepsie

Psoriasis

Turner-Syndrom

Transaminasenerhöhung

Autoimmune Hepatitiden, primär biliäre Cholangitis(PBC)

Depression/Angststörungen

Selektiver Ig-A-Mangel

Kollagenosen

Osteopathien

Addison-Syndrom

Mikroskopische Kolitis

Reizdarmsyndrom

Lymphproliferative Erkrankungen

Refraktäre Zöliakie

Der Nachweis einer neu aufgetretenen oder persistierenden villösen Atrophie und das Wiederauftreten malabsorptiver Symptome trotz Einhaltung einer GF-Diät über 12 Monate sprechen für das Vorliegen einer refraktären Zöliakie (RZ; [19]). In jedem dieser Fälle muss eine dezidierte Diätanamnese erfolgen, um etwaige Glutenexpositionen zu eruieren. Erst dann kann von einer RZ gesprochen werden. Bei der RZ unterscheidet man 2 Typen:

  • Typ I mit normaler intraepithelialer Lymphozytenanzahl (IEL);
  • Typ II mit klonaler Expansion von >20 % aberranter IEL (CD3- und CD8-negativ) und Nachweis einer T‑Zell-Rezeptor-Klonalität [21].

Potenzielle Zöliakie

Betroffene mit einer positiven zöliakiespezifischen Antikörperkonstellation und einem histologischen Normalbefund der Dünndarmmukosa werden einer potenziellen Zöliakie zugeordnet. Allgemein wird vorgeschlagen, dass der Begriff potenzielle Zöliakie für Betroffene, die ein erhöhtes Risiko haben, eine Zöliakie zu entwickeln, verwendet werden soll. Dies trifft nach Furgueson et al. auf alle erstgradig Verwandten von Zöliakieerkrankten zu [22].

Klinische Symptomatik und Diagnostik

Symptomatik

Lange nahm man an, die Zöliakie würde ein pädiatrisches Syndrom repräsentieren. Dieses setzte sich aus dem Symptomkomplex von Diarrhö, Steatorrhö und Malabsorption verbunden mit Gedeihstörungen zusammen. In den letzten Jahrzehnten hat sich das klinische Bild und das Manifestationsspektrum der Zöliakie jedoch deutlich verändert. Die klinische Symptomatik der Zöliakie kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein, sodass es kein klinisches Bild gibt, das eine Zöliakie an sich ausschließt. Somit existiert bei der Zöliakie kein Leitsymptom und intestinale und extraintestinale Symptome werden unterschieden (Tab. 3 nach [20]).

Tab. 3: Intestinale und extraintestinale Symptome bei Zöliakie (Modifiziert nach [20])

Intestinale Symptome

Extraintestinale Symptome

Motilitätsstörungen (Diarrhö bis Obstipation)

Gewichtsverlust (allgemeine Malabsorption)

Flatulenz, chronische Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

Wachstums- und Gedeihstörungen (beim Kind)

Aufgeblähtes Abdomen

Anämie (Eisenmangel)

Osteomalazie/Osteoporose (Kalzium- und Vitamin-D-Mangel) Zahnschmelzveränderungen (Kalziummangel)

Periphere Polyneuropathie (Vitamin-B12-Mangel)

Tetanie/Muskelschwäche (Magnesium- und Kalziummangel

Nachtblindheit (Vitamin-A-Mangel)

Hämatome (Vitamin-K-Mangel)

Ödeme (Hypalbuminämie)

Rezidivierende orale Aphten

Weniger als die Hälfte der Patienten weisen die typischen Symptome der klassischen Zöliakie auf [8], vielmehr präsentieren sich die Betroffenen mit extraintestinalen Symptomen (siehe Tab. 3). Klinische Manifestationen wie Dermatitis herpetiformis Duhring, glutensensitive Ataxie, habituelle Aborte oder Depression kommen eher selten vor [23].

Serologie

Beim Verdacht auf das Vorliegen einer Zöliakie sollte primär eine serologische Untersuchung unter einer glutenhaltigen Diät durchgeführt werden. Sollten die Patienten bereits eigenständig eine GF-Diät begonnen haben, ist eine Diagnostik nach einer Glutenbelastung durchzuführen. Die Tests zum Nachweis von Immunglobulin(Ig)A-Antikörpern (IgA-AK) gegen tTG2 („enzyme-linked immunosorbent assay“, ELISA) bzw. Endomysiumantikörper (EMA-IgA; indirekte Immunfluoreszenz am Affenösophagus) verfügen bei der Diagnostik der Zöliakie über ausreichend hohe Sensitivitäten und Spezifitäten (tTG2-IgA-AK: Sensitivität 74–100 %, Spezifität 78–100 %; EMA-IgA: Sensitivität 83–100 %, Spezifität 95–100 %; [24]). Die EMA-IgA sind den tTG2-IgA-AK hinsichtlich Sensitivität und Spezifität überlegen.

Da jedoch bei der Immunfloureszenzmethode eine ausreichende Erfahrung bei der Interpretation der Befunde notwendig ist, sollten diese nur in Laboren durchgeführt werden, die eine ausreichende Expertise (Ringversuche, externe Qualitätskontrollen) verfügen. Die europäischen Leitlinien empfehlen die EMA-IgA-Bestimmung als Referenzmethode [25]. Die Sensitivität und Spezifität der AK gegen natives Gliadin sind für die Diagnostik der Zöliakie unzureichend, diese AK sollten daher nicht mehr bestimmt werden [26]. Speichel‑, Stuhl- oder Blutschnelltests sollten ebenfalls nicht durchgeführt werden [24].

Da beim Vorliegen eines Ig-A-Mangels EMA-IgA und tTG2-IgA-AK falsch negativ ausfallen können, sollte ergänzend eine Gesamt-IgA-Bestimmung erfolgen. Wird ein erniedrigtes Gesamt-IgA gemessen, sollten zusätzlich IgG-Antikörper gegen tTG oder IgG-Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide (dGP) bestimmt werden [20, 26]. Die dGP entstehen nur bei Zöliakieerkrankten nach Deamidierung durch tTG2 in der Dünndarmmukosa. Der positive prädiktive Wert für das Vorliegen einer Zöliakie liegt unter 70 % [26]. Ein selektiver IgA-Mangel in der Gesamtbevölkerung wird in der Literatur mit etwa 0,2 % angegeben, bei Zöliakieerkrankten jedoch mit einer Häufigkeit von 2–3 % [27].

Eine Positivität für HLA-DQ2 oder -DQ8 wird in der Gesamtbevölkerung mit 25–35 % gesehen, aber bei Zöliakiepatienten findet man in 85–90 % Positivität für HLA-DQ2 und in etwa 10–15 % für HLA-DQ8 [28]. Daher weist die Bestimmung des HLA-Genotyps einen hohen negativen prädiktiven Wert auf. Die Bestimmung des HLA-Genotyps kann in bestimmten Situationen sinnvoll sein, sollte aber von einem mit der Zöliakiegenetik vertrauten Gastroenterologen interpretiert werden. So empfehlen die deutschen Leitlinien eine HLA-Typisierung bei

  • Personen/Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Zöliakie;
  • Patienten mit diskrepanten Befunden;
  • Patienten mit fraglicher Zöliakiediagnose, die längere Zeit (>3 Monate) eine GF-Diät eingehalten haben und bei denen eine Glutenbelastung erwogen wird [20].

Marsh-Oberhuber-Klassifikation der Zöliakie

Abb. 1
Marsh-Oberhuber-Klassifikation der Zöliakie [31, 32].

  

Rationales Vorgehen beim symptomatischen Patienten. AK Antikörper, HLA humanes Leukozytenantigen, tTG Gewebetransglutaminase

Abb. 2
Rationales Vorgehen beim symptomatischen Patienten. AK Antikörper, HLA humanes Leukozytenantigen, tTG Gewebetransglutaminase (Modifiziert nach [9]).

Histologie

Meistens können bereits distinkte makroskopische Zeichen bei der Endoskopie wie Atrophie der Schleimhaut und eine Faltenverminderung detektiert werden. Zur histologischen Sicherung der Diagnose Zöliakie sollen jedoch mindestens 4 Biopsien aus 4 Quadranten des absteigenden Duodenums und 2 weitere aus dem Bulbus duodeni entnommen werden [9, 20].

Da die Zöliakie ein fleckförmiges Verteilungsmuster („patchy disease“) aufweist, ist diese vergleichsweise hohe Anzahl an Biopsien notwendig, um eine ausreichend hohe histologische Ausbeute zu erzielen. Der Pathologe beurteilt die Gewebeproben anhand der modifizierten Oberhuber-Marsh-Klassifikation ([29, 30, 31, 32]; Abb. 1). Hierbei soll systematisch die Anzahl der IEL (>25 pro 100 Epithelzellen), Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie bestimmt und graduiert werden (Tab. 4). Während bei positiver Serologie und modifizierter Marsh-II-und -III-Klassifikation die Diagnose einer Zöliakie gestellt werden kann (Abb. 2), ist dies bei einem Marsh-I-Stadium nicht der Fall. Hier können Nahrungsmittelallergien, bakterielle oder virale Infektionen oder andere Erkrankungen vorliegen.

Der positive prädiktive Wert einer Marsh-I-Läsion liegt bei etwa 15 % [33]. Am häufigsten wird bei unbehandelten Zöliakiepatienten die primäre histologische Klassifikation eines modifizierten Marsh-III-Stadiums gesehen [29]. Wie bei der serologischen Diagnostik soll auch die duodenale Histologiegewinnung unter einer glutenhaltigen Diät erfolgen.

Tab. 4: Marsh-Oberhuber-Klassifikation [31, 32]

Marsh-Oberhuber-Klassifikation

Typ 1

Typ 2

Typ 3 a – c

Zotten

Normal

Normal

(a) partiell

(b) subtotal

(c) komplett

Atrophie

Krypten

Normal

Hyperplastisch

Hyperplastisch bei

a bis c

Intraepitheliale Lymphozyten (Anzahl/100 Epithelzellen)

< 25

> 25

> 25 bei a bis c

Eine Kapselendoskopie oder Ballonenteroskopie kann bei komplizierten oder refraktären Formen der Zöliakie hilfreich sein [20]. Bei serologischem und klinischem Ansprechen auf eine GF-Diät kann auf eine Verlaufsendoskopie mit Entnahme von Biopsien verzichtet werden.

Therapie

Bis zum heutigen Tage besteht die Therapie der Zöliakie immer noch im Einhalten einer lebenslangen strikten GF-Diät. Ziele der Therapie bei symptomatischen Betroffenen bestehen in der Symptomverbesserung oder -beseitigung, Verhinderung von Langzeitkomplikationen, Lebensqualitätsverbesserung und der Reduktion der Folgeerscheinungen bei Nährstoffmangel (z. B. Anämie, Osteoporose, Polyneuropathie).

GF-Diät bedeutet Verzicht auf Weizen, Gerste, Roggen, Emmer, Triticale, Dinkel, Kamut, Einkorn und Grünkern oder Fertigprodukte. Erlaubt sind Hirse, Reis, Mais, Buchweizen, Quinoa, Maniok, Kartoffeln, Amaranth und Sorghum. Hafer enthält kein Gluten, kommerzielle Haferprodukte können jedoch mit Spuren von glutenhaltigen Getreidesorten verunreinigt sein, was den Verzehr dieser Getreideart einschränken kann. Mehrere Übersichtsarbeiten zu randomisierten und kontrollierten Studien über die Verträglichkeit von Hafer bei Zöliakieerkrankten konnten dies belegen [34, 35].

Sollten unter Hinzunahme von „sortenreinem“ Hafer bei Zöliakiebetroffenen abdominelle Symptome auftreten, müssen diese nicht unbedingt mit einer intestinalen immunologischen Reaktion in Zusammenhang stehen, sondern können auch durch den erhöhten Ballaststoffgehalt und die damit einhergehenden Stuhlgangsveränderungen bedingt sein. Persistieren diese Beschwerden, sollten Dünndarmbiopsien entnommen werden. „Sortenreiner“ Hafer kann unter ärztlicher Aufsicht in den alltäglichen Speiseplan aufgenommen werden [36]. Bei Beschwerdefreiheit sind keine routinemäßigen Biopsien zu entnehmen.

Ein Problem der als GF gekennzeichneten Getreide ist die Kontamination während der Herstellungs- und Verarbeitungsprozesse. Der sog. Codex alimentarius definiert GF-Produkte, wenn diese <20 mg Gluten/kg enthalten. Die tolerierte tägliche Glutenmenge für einen Zöliakieerkrankten beträgt etwa 10 mg (entspricht etwa 10 Brotkrümeln!). Die Patienten sollten einer Diätberatung zugeführt werden und es sollte ein Kontakt zur Deutschen Zöliakie-Gesellschaft [37] angeboten werden. Bei Medikamenten werden von den Behörden keine Angaben über den Glutengehalt verlangt. Sie können glutenhaltige Zusatzstoffe enthalten. Die zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendete Dextrose, welche durch Hydrolyse von Stärke erzeugt wird, kann hier beispielhaft genannt werden.

Symptomatische und asymptomatische Patienten mit gesicherter Zöliakie sollen auch unabhängig von etwaigen Begleiterkrankungen mit einer GF-Diät behandelt werden. Patienten mit einer gesicherten subklinischen Zöliakie sollen unabhängig ihrer Begleiterkrankungen über die Möglichkeit einer GF-Diät informiert werden [20]. Die Einhaltung einer GF-Diät kann sich positiv auf zöliakiebedingte Schwangerschaftskomplikationen und Infertilität auswirken [38]. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und einer koexistenten Zöliakie kann die Einstellung des Diabetes bei gleichzeitiger GF-Diät Vorteile aufweisen [39].

Patienten mit einer klassischen Zöliakie sprechen klinisch innerhalb von 1–2 Wochen nach Einhalten einer GF-Diät an. Nach etwa 3–12 Monaten haben sich die serologischen Parameter normalisiert, die Entzündung der Dünndarmmukosa benötigt allerdings mehr Zeit, manchmal Jahre, bis zur Normalisierung [40].

Bei Zöliakiepatienten mit einer klinisch manifesten Malabsorption sind in der Anfangsphase der GF-Diät noch weitere Aspekte zu beachten. So können als Folge der entzündlichen Dünndarmveränderungen vorrübergehend eine sekundäre Laktose- und Fruktosemalabsorption auftreten. Diese Unverträglichkeiten verschwinden jedoch relativ rasch nach Beginn und Einhaltung einer GF-Diät. Es kann notwendig werden, dass verschiedene Vitamin‑, Eisen- und Elektrolytmangelsituationen vorrübergehend parenteral substituiert werden müssen.

Pharmakologisch unterstützende Therapieansätze werden derzeit in klinischen Studien untersucht [41]. So wurden Phase-I-Studien mit Glutenasen (Prolylendopeptidasen von Aspergillus niger und Sphingomonas capsulata), die die Glutenpeptide intestinal proteolytisch abbauen, durchgeführt [42, 43]. Ein anderer Therapieansatz mithilfe von Oktapeptiden (AT-1001) im Sinne der Verringerung der intestinalen Permeabilität wurde bei Zöliakieerkrankten untersucht. Diese Substanz blockiert den Zonulinrezeptor und kann so die Integrität der „tight junctions“ nach Glutenaufnahme erhalten [44]. In-vitro-Studien mit spezifischen tTG2-Blockern zeigten einige hoffnungsvolle Ergebnisse [45]. Die Blockierung des antigenpräsentierenden HLA-DQ2 (und -DQ8) stellt einen ambitionierten Therapieansatz zur Verhinderung der Immunaktivierung bei Zöliakie dar [46].

Komplikationen und refraktäre Zöliakie

Einige Studien konnten zeigen, dass Zöliakiepatienten ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) haben [47]. Ein 8‑ bis 30-fach erhöhtes Risiko wird für das enteropathieassoziierte T‑Zell-Lymphom (EATL) bei Zöliakiepatienten gesehen. Das EATL gilt deshalb auch als typische Komplikation der Zöliakie. Das Risiko für eine lymphoproliferative Erkrankung ist deutlich höher, wenn die Zöliakie nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wird, und die mittlere Überlebensrate von Zöliakiebetroffenen mit einem T‑Zell-Lymphom ist niedriger als von Patienten mit einem B‑Zell-Lymphom [48].

Bei der refraktären Zöliakie (RZ) werden 2 Typen unterschieden (siehe oben). Nur bei einer Minderheit der Patienten werden tTG2-AK nachgewiesen. Die meisten Patienten mit RZ sind älter als 50 Jahre und Frauen sind häufiger betroffen als Männer [49]. Die kumulative Inzidenz beträgt 1,5 %, wobei die RZ  Typ 1 in Deutschland laut Studien häufiger vorkommt als die RZ Typ 2. Letztere gilt als erster Schritt in Richtung einer malignen lymphoiden Transformation von IEL und wird mittlerweile als „low grade“ T‑Zell-Lymphom bezeichnet.

Die Wahrscheinlichkeit für ein overtes T‑Zell-Lymphom im Sinne eines EATL liegt bei 33–52 % innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose einer RZ Typ 2 und bei 14 % nach RZ Typ 1. Dies erklärt auch die unterschiedlichen 5-Jahres-Überlebensraten, die mit 80–96 % für RZ Typ 1 und 44–58 % für RZ Typ 2 beschrieben werden. Bei Diagnosebestätigung sollte eine immunsuppressive Therapie eingeleitet und diese Patienten an ein Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung der RZ überwiesen werden [20].

Fazit

  • Die Zöliakie stellt eine an Inzidenz und Prävalenz zunehmende immunologisch vermittelte Dünndarmerkrankung dar.
  • Das klinische Erscheinungsbild kann sich asymptomatisch, oligosymptomatisch oder mit dem Vollbild eines Malabsorptionssyndroms präsentieren.
  • Die einfachen diagnostischen serologischen Möglichkeiten (tTG2-IgA-AK, HLA-DQ2/-8, Histopathologie der Duodenalbiopsie) sollten breit angewendet werden, um auch potenzielle und subklinische Formen der Zöliakie zu diagnostizieren und eventuell zu behandeln.
  • Die strikte Einhaltung einer glutenfreien Diät stellt die Therapie der Wahl dar und serologische Kontrollen sind bei Beschwerdefreiheit ausreichend.
  • Die Einhaltung einer strikten glutenfreien Diät kann die durch die Malabsorption verursachten Komplikationen langfristig verhindern.

 

Autoren

Priv.- Doz. Dr. med. habil. Ulrike von Arnim, Prof. Dr. med. Ali Canbay
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.

Interessenskonflikt

U. von Arnim und A. Canbay geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Korrespondenzadresse

Priv.- Doz. Dr. med. habil. Ulrike von Arnim

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätklinik Magdeburg AöR
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

E-Mail: ulrike.vonarnim@med.ovgu.de

Erstpublikation

Gastroenterologe 2018·13:143–153

DOI 10.1007/s11377-018-0230-4

Online publiziert: 5.März 2018

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Hier finden Sie die Literatur zum CME-Fortbildungsartikel.


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