15.09.2015

Malaria – Wissen zu Therapie und Prophylaxe

von Prof. Dr. med. Gerd-Dieter Burchard

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Wichtiges Wissen zu Therapie und Prophylaxe

Unverändert gilt, dass Malaria eine der wichtigsten importierten Tropenkrankheiten in Deutschland ist. Sie kommt nicht nur häufig vor, sondern ist auch lebensbedrohlich. Entsprechend wichtig sind eine frühzeitige Diagnose und die rasch einsetzende Therapie bzw. noch besser: eine effiziente Prophylaxe.

Erreger der Malaria sind Protozoen der Gattung Plasmodium. Unter den vier humanpathogenen Plasmodienarten kommt Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, die größte Bedeutung zu. Die Malaria tropica (engl.: falciparum malaria) ist für die meisten Todesfälle verantwortlich.

Die Malaria tertiana wird durch P. vivax und seltener durch P. ovale verursacht. P. malariae, der Erreger der Malaria quartana, ist eng verwandt oder identisch mit P. brasilianum bei Neuweltaffen. In letzter Zeit wurden zunehmend Fallberichte über schwere, in Einzelfällen auch tödliche Verläufe bei P.-vivax-Infektionen veröffentlicht.

Die Entwicklung der Plasmodien verläuft in der Überträgermücke (Anopheles) als sexueller Zyklus. Im Menschen verläuft sie dagegen als asexuelle Vermehrung in zwei konsekutiven Generationszyklen: der erste in Leberzellen als Gewebsschizogonie, der zweite in repetitiven Vermehrungszyklen in Erythrozyten als Blutschizogonie, die ausschließlich für die Krankheitserscheinungen verantwortlich ist. Bei P. vivax und P. ovale gehen nicht alle Merozoiten[spezifische (Tochter)Zellen, die bei der asexuellen Vermehrung entstehen] diesen Weg. Einige persistieren als Hypnozoiten (Zell-Ruhestadium) in der Leber und können später zu Rückfällen führen.

Die aktuelle Lage

In Südostasien, besonders häufig in Sarawak und Sabah (Malaysia), wurde in den letzten Jahren beobachtet, dass eine natürlicherweise bei Javaneraffen und anderen Makaken vorkommende Plasmodienart auch beim Menschen zu Erkrankungen führt: P. knowlesi. Da die Verdopplung der erythrozytären Formen nur circa 24 Stunden dauert, werden schnell hohe Parasitendichten im Blut erreicht. Dadurch ist diese Malariaart genauso gefährlich wie eine Malaria tropica. Todesfälle, auch bei Touristen, wurden berichtet. P. knowlesi ist mikroskopisch nicht von den anderen Plasmodien zu differenzieren. Es sollte daher eine Spezies-Identifizierung mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) angestrebt werden.

Vor Kurzem haben genetische Untersuchungen zudem ergeben, dass P. ovale aus zwei verschiedenen Spezies besteht, die jetzt als P. ovale curtisi und als P. ovale wallikeri bezeichnet werden. Diese Arten weisen unterschiedliche Präpatenzzeiten auf. Möglicherweise führt P. ovale wallikeri zu einer stärker ausgeprägten Thrombozytopenie – in der klinischen Praxis ist dies aber irrelevant.

Wo kommt Malaria vor?

Heutzutage führt die Malaria weltweit immer noch zu geschätzten 584 000 Todes- und 198 Millionen Krankheitsfällen pro Jahr – vorwiegend bei Kindern im subsaharischen Afrika (WHO-Daten 2013). Aus dem tropischen Afrika werden auch die meisten Fälle nach Deutschland importiert. Ausgedehnte Malariagebiete gibt es daneben in Brasilien und benachbarten Ländern Südamerikas.

Seltener ist die Malaria in Mittelamerika. In Haiti und den angrenzenden Gebieten der Dominikanischen Republik tritt sie in einem einzigen isolierten Gebiet in der sonst malariafreien Karibik auf. Im Vorderen Orient findet sich die Malaria nur sporadisch. Malariagebiete erstrecken sich aber von Pakistan über China bis Südostasien. In Ozeanien sind vorwiegend Papua-Neuguinea, die Salomoninseln und Vanuatu betroffen.

Häufigkeit in Deutschland

Zur Häufigkeit der importierten Malaria bei Reisenden und Migranten gibt es gute Daten aus internationalen Surveillance-Netzwerken, z. B. dem GeoSentinel-Netzwerk. Insgesamt rechnet man mit etwa 250 000 Fällen und 250 Todesfällen jährlich in Industrieländern. Neben Touristen und beruflich im Ausland tätigen Personen erkranken häufig auch Migranten nach einem Heimaturlaub (VFR, visiting friends and relatives) – mehr als 50 Prozent der Malariafälle in Deutschland betreffen diese „VFRs“. Etwa 75 Prozent der importierten Malariafälle in Deutschland sind eine Malaria tropica. Deren Letalität liegt bei 0,5 bis 1 Prozent. Risikofaktoren für tödliche Verläufe sind insbesondere eine verzögerte Diagnostik und höheres Lebensalter.

Aktuelle Auswertungen im GeoSentinel-Netzwerk und im europäischen Teil dieses Netzwerkes (EuroTravNet) haben bestätigt, dass Malaria weiterhin eine der häufigsten importierten Erkrankungen ist. Das Risiko ist bei aus Zentral- und Westafrika kommenden Personen am größten.

Pathomechanismus

Der Pathomechanismus ist bei der Malaria tropica gut untersucht. P. falciparum lagert eigene Proteine in die Membran befallener Erythrozyten ein, mit denen diese an Endothelzellen binden (Sequestrierung). Rezeptoren sind z. B. ICAM-1 im Gehirn, Chondroitin-Sulfat A in der Plazenta sowie CD36 und der endotheliale Protein-C-Rezeptor in vielen anderen Organen. Dadurch kommt es zu Funktionsstörungen des Gefäßendothels und zu Mikrozirkulationsstörungen. Es resultiert eine erhöhte Freisetzung von Zytokinen (z. B. von Tumor-Nekrose-Faktor). Hinzu kommen eine verminderte Deformierbarkeit und ein Zerfall befallener Erythrozyten. Folgen sind Anämie, Ischämie, Immunreaktionen und Speichervorgänge des retikulohistozytären Systems, bei zerebraler Malaria auch Störungen der Bluthirnschranke.

Die aktuelle Diskussion zur Pathophysiologie der Malaria tropica geht v. a. darum, ob Ähnlichkeiten zur Sepsis bestehen bzw. wo die Unterschiede liegen. Grundsätzlich kann man davon ausgehen, dass verschiedene Trigger für Zytokinbildung und -freisetzung (LPS, gram-positive Toxine, Pilztoxine oder eben Malariatoxin) unterschiedliche Profile, Konzentrationen und Kinetiken der Zytokine hervorrufen.

Klinik der Malaria

Die Inkubationszeit der Malaria tropica liegt meist zwischen sechs und 30 Tagen, selten bei bis zu etwa 120 Tagen. Bei Migranten, die in ihrer Kindheit häufiger eine Malaria überlebt und eine Teilimmunität erworben haben, kann die P.-falciparum-Infektion zunächst asymptomatisch verlaufen und erst nach Jahren manifest werden, ggf. können also Screening-Untersuchungen sinnvoll sein. Eine Malaria tertiana kann auch erstmalig nach einer mehrmonatigen Latenz manifest werden und dann zu differenzialdiagnostischen Problemen führen.

Symptome aller Malariaformen sind plötzlich auftretendes Fieber, Schüttelfrost sowie Kopf- und Gliederschmerzen – also unspezifische Symptome. Durch Synchronisation des Parasitenzyklus können bei der Malaria tertiana die Fieberschübe alle 48 Stunden, bei der Malaria quartana alle 72 Stunden auftreten.

Der Fieberverlauf bei der Malaria tropica ist dagegen unregelmäßig. Nicht selten tritt bei einer Malaria tropica auch Durchfall auf. Blässe durch Anämie, Spleno- oder Hepatomegalie sind anfänglich meist noch nicht nachweisbar. Typische Laborbefunde sind Thrombozytopenie, Hyperbilirubinämie und LDH-Erhöhung. CRP, BSG und Procalcitonin können mäßig erhöht sein. Die Leukozyten sind eher im niedrigen Bereich; bei hoher Leukozytose ist an bakterielle Begleitinfektionen zu denken.

Bei der Malaria tropica können rasch lebensbedrohliche Komplikationen auftreten: meist zerebrale Verlaufsformen mit Bewusstseinsstörungen, renale Verlaufsformen mit akutem Nierenversagen oder pulmonale Verlaufsformen mit ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), seltener Myokarditis. Die häufigste Komplikation bei Reisenden ist die zerebrale Malaria. Sie manifestiert sich meist als diffuse Enzephalopathie mit unterschiedlich tiefem Koma. Sie kündigt sich durch Verlangsamung, Benommenheit, Desorientiertheit und Somnolenz an. Neurologische Residualzustände sind bei erwachsenen Reisenden selten (im Gegensatz zu Kindern in Malariagebieten, die oft kognitive Defekte, Lernschwierigkeiten und Sprachprobleme sowie Epilepsie zurückbehalten).

Diagnostisches Vorgehen

Grundlage der Diagnostik ist unverändert der direkte mikroskopische Erregernachweis im Blut. Die Real-time-PCR hat zwar eine höhere Sensitivität, steht aber meist nicht zur Verfügung. Nach der Diagnose einer Malaria muss der Schweregrad der Erkrankung ermittelt werdenAnhand dieser Befunde muss festgelegt werden, ob die Malaria als bedrohlich oder sogar lebensbedrohlich anzusehen ist und ob der Patient auf eine Intensivstation verlegt werden muss.

Aktuelle Situation-- Es werden weiterhin viele Studien zu Malaria-Schnelltests publiziert. Diese beruhen auf dem immunologischen Nachweis von Plasmodien-Antigenen mittels monoklonaler Antikörper auf Papierstreifen und weisen eine dem Dicken Tropfen vergleichbare Sensitivität und Spezifität auf – dies gilt allerdings nur für P. falciparum. Es zeigt sich, dass in Einzelfällen falsch-negative Testausfälle trotz hoher Parasitenzahl im Blut möglich sind, z. B. durch ein Prozonen-Phänomen (Präzipitationshemmung).

Therapie

Das Management sollte sich an den deutschen oder europäischen Leitlinien orientieren. Zur antiparasitären Therapie der unkomplizierten Malaria tropica stehen Atovaquon-
Proguanil (Malarone) sowie die Artemisinin-Kombinationspräparate Artemether/Lumefantrin (Riamet) und Dihydroartemisinin/Piperaquin (Eurartesim) zur Verfügung. Bei komplizierter Malaria tropica muss auf einer Intensivstation mit i. v. Artesunat oder Chinin parenteral behandelt werden. Auch bei Malaria tertiana, Malaria quartana und bei P.-knowlesi-Malaria können Artemisinin-Kombinationspräparate eingesetzt werden.

Aktuelle Situation-- Artemisinin-Resistenzen breiten sich in Südostasien aus, neuerdings auch in Myanmar an der Grenze zu Indien. Dies muss bei der Therapie von Patienten, die aus Asien einreisen, beachtet werden.

Prophylaxe

Zur regelmäßigen Prophylaxe sind geeignet und gleich wirksam: Atovaquon/Proguanil und Doxycyclin. In Ausnahmefällen kann auch Primaquin (off-label) verschrieben werden. Zur notfallmäßigen Selbstbehandlung sind geeignet: Atovaquon/Proguanil, Artemether/Lumefantrin und Dihydroartemisinin/Piperaquin – letzteres allerdings nur, wenn eine QTc-Zeit-Verlängerung ausgeschlossen ist. Einzelheiten, insbesondere länderspezifische Empfehlungen, können der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) entnommen werden (www.dtg.org).

Aktuelle Situation-- Aktuell unterscheiden sich die Malariaprophylaxe-Empfehlungen der DTG für 2015 nicht wesentlich von den Empfehlungen der letzten Jahre (aktuelle Länderkarte der DTG: www.dtg.org). Kleinere Änderungen betreffen: Gewichtsadaptation bei der Prophylaxe mit Doxycyclin (200mg/d bei > 90 kg KG); Hinweis auf Medikamente, die nicht zur Prophylaxe geeignet sind; Hinweis auf sehr vereinzelte Malaria-tertiana-Fälle in Ägypten.

Fazit

  1. Malaria wird häufig importiert, und man kann an ihr innerhalb kurzer Zeit sterben.
  2. Da die Klinik uncharakteristisch ist, sollte bei jedem Patienten mit unklarem Fieber nach Auslandsaufenthalten gefragt und ggf. an einen Arzt zur sofortigen parasitologischen Diagnostik verwiesen werden.
  3. Migranten aus Afrika, die auf Heimaturlaub fahren, haben ein besonders hohes Malariarisiko.
  4. Die wichtigsten Komplikationen der Malaria tropica sind: Enzephalopathie, akutes Nierenversagen, ARDS.
  5. Wesentliche Schutzmaßnahmen vor Malaria bestehen in der Vermeidung von Insektenstichen (Expositionsprophylaxe) und der medikamentösen Prophylaxe.

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