28.11.2019

Cannabinoide in der Schmerzmedizin

von Prof. Dr. med. Matthias Karst

Mehr als 100 verschiedene Cannabinoide und über 400 weitere Substanzen wie Terpene oder Flavonoide können aus Hanf isoliert werden. Frischen Sie Ihr Wissen auf!

© Africa Studio / stock.adobe.com

Fortbildung

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags …

  • sind Sie mit den gesetzlichen Rahmenbedingungen der Verwendung von Cannabisprodukten vertraut.
  • kennen Sie die Bestandteile und Funktionen des Endocannabinoidsystems.
  • überblicken Sie die experimentelle und klinische Datenlage zur Schmerzbeeinflussung mit Cannabinoiden.
  • wissen Sie, welche verschreibungsfähigen Arzneimittel auf Cannabinoidbasis verfügbar sind. sind Ihnen die Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Cannabinoide bekannt.
  • kennen Sie Ansätze der Cannabinoidtherapie unter Vermeidung cannabimimetischer Effekte.

Zusammenfassung

Das Endocannabinoidsystem (ECS) kontrolliert eine Vielzahl überlebenswichtiger Funktionen. Ein suboptimaler Tonus des ECS in bestimmten Regionen des Nervensystems wird mit Störungen assoziiert, die auch mit Schmerzen verbunden sind. Über die exogene Zufuhr von Cannabinoiden können Schmerz- und Entzündungsvorgänge moduliert werden. Randomisierte, kontrollierte Studien zeigten bei verschiedenen chronischen Schmerzen geringe bis mäßige, in Einzelfällen große schmerzlindernde Effekte. Personen mit chronischen neuropathischen Schmerzen und Stresssymptomen scheinen besonders zu profitieren. Die therapeutische Breite von Cannabinoiden ist gering, für klinisch bedeutsame Effekte reichen oft geringe Dosierungen. Das „Cannabis-als-Medizin-Gesetz“ erlaubt unter bestimmten Voraussetzungen die Verordnung von Cannabiszubereitungen. Vorliegende Daten weisen auf eine gute Langzeitwirksamkeit und Langzeitverträglichkeit hin. Systematische Langzeiterfahrungen aus klinischen Studien gibt es aber kaum.

Einleitung

Mehr als 100 verschiedene Cannabinoide, chemisch definiert als C21-Terpenophenole, und über 400 weitere Substanzen wie Terpene oder Flavonoide können aus Hanf isoliert werden, genauer aus Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis [1]. Die Hanfpflanze gilt wegen ihrer äußerst vielseitigen Verwendung als „Büffel“ unter den Pflanzen [2]. Seit vielen Tausend Jahren nutzen Menschen sie als

  • Nahrung,
  • Rohstofflieferant,
  • Heil- und Genussmittel und
  • spirituelles Rauschmittel.

In Deutschland war noch in der im 19. Jahrhundert weit verbreiteten und sehr einflussreichen Encyklopädie der gesamten Volksmedicin [3] eine Vielzahl von Heilmitteln auf Hanfbasis aufgeführt. In einer tierexperimentellen Arbeit aus dem Jahr 1899 wurde beschrieben, dass der Cannabisrauch bei Hunden die Schmerzreaktion ähnlich stark unterdrückt wie Morphin [4].

Kompletter CME-Artikel samt Fragebogen

Die Fortbildung zum Thema Cannabinoide in der Schmerzmedizin wurde am 1.10.2018 unter der Veranstaltungsnummer BAK/FB/2018/302-6 durch die Bundesapothekerkammer zertifiziert. Die Akkreditierung ist gültig vom 27.11.2019 bis 26.11.2020. Die Punkte verfallen nach Ablauf der Akkreditierung nicht.

Den kompletten Fortbildungstext und den Fragebogen können Sie hier kostenlos herunterladen.

Eine rassistisch motivierte Kampagne gegen Cannabis, die Interessen der Großindustrie – sie hatte Kunstfasern (Nylon) und die Papierproduktion aus Holz entwickelt – und die staatlichen Repressionsmöglichkeiten nach Wegfall der Alkoholprohibition mündeten 1937 in den USA in das generelle Verbot des Hanfanbaus („Marijuana Tax Act“) mit weltweiten Konsequenzen [5]. Die so geschaffene Angst vor der Idee des entspannenden Gebrauchs von Cannabis, die sich im „Controlled Substances Act“ von 1970 fortsetzte, schloss auch den medizinischen und wissenschaftlichen Gebrauch jahrzehntelang kategorisch aus, ohne dass es hierzu eine medizinisch-wissenschaftliche Begründung gab [5]. Entsprechend gelangen auch erst 1963 und 1964 die Isolation und Synthese von Cannabidiol (CBD) und Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), der psychoaktivsten Substanz der Hanfpflanze ([6, 7]; Abb. 1), und viele Jahrzehnte später die Entdeckung des Endocannabinoidsystems (ECS).

Cannabinoide_Grafik1

Abb. 1: Strukturformeln von Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD)

Das Endocannabinoidsystem

Anfang der 1990er-Jahre gelang der Nachweis von Cannabinoidrezeptoren (CB1-, CB2-Rezeptoren) und von Endocannabinoiden (EC), deren wichtigste Vertreter Anandamid (Arachidonylethanolamid[AEA]) und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) sind und die an den Cannabinoidrezeptoren binden (Abb. 2; Überblick in [8]).

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Abb. 2: Strukturformel der zwei wichtigsten Endocannabinoide Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid) und 2‑Arachidonylglycerol (2-AG). Die Endocannabinoide sind Derivate des nichtoxidativen Metabolismus einer Fettsäure und werden zur Familie der Eicosanoide gerechnet. AEA bindet mehr an CB1 als an CB2, 2‑AG nur an CB1. CB Cannabinoidrezeptoren.

Cannabinoidrezeptoren

Cannabinoidrezeptoren lassen sich in nahezu allen Geweben finden, besonders ausgeprägt im Nervensystem (CB1 und CB2) und im Immunsystem (überwiegend CB2). CB1-Rezeptoren sind auch in der Lunge, im kardiovaskulären und gastrointestinalen System, in den reproduktiven Organen und den Muskeln vorhanden. CB2-Rezeptoren lassen sich in der Milz, den Knochen und der Haut nachweisen. Beide Rezeptortypen findet man auch in der Leber, in der Bauchspeicheldrüse, im renalen System und im Knochenmark (Abb. 3).

Cannabinoide_Grafik3

Abb. 3: Verteilung von CB1- und CB2-Rezeptoren im Körper. CB Cannabinoidrezeptoren, PNS peripheres Nervensystem, ZNS zentrales Nervensystem. (Modifiziert nach Medical Cannabis Clinic, Australien)

Endocannabinoide

EC sind an einer extrem großen Anzahl physiologischer Prozesse beteiligt, was auch damit zusammenhängt, dass es weitere Bindungsorte für sie gibt, so etwa [8, 9]

  • den „G protein-coupled receptor 55“ (GPR55),
  • verschiedene Vanilloidrezeptoren (z. B. „transient receptor potential vanilloid 1“ [TRPV1]),
  • 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren (z. B. 5‑HT3) und
  • verschiedene Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) im Zellkern.

EC werden nach Bedarf über enzymatische Prozesse aus Phospholipidvorstufen in der Zellmembran gebildet. Ihre kurze Wirkdauer ergibt sich aus der raschen Hydrolyse durch die Fettsäureamidhydrolase (FAAH), die AEA metabolisiert, und durch die Monoacylglycerollipase (MAGL), die 2‑AG zu Arachidonsäure abbaut [8]. AEA und 2‑AG können aber auch durch Cyclooxygenase-2 (COX-2), bestimmte Lipoxygenasen oder das Cytochrom-P450-System oxidiert werden [8]. Die enge Verzahnung mit dem Arachidonsäurezyklus wird dadurch deutlich, dass der Wirkmechanismus von Metamizol, Paracetamol und vielen nichtsteroidalen Antirheumatika die direkte oder indirekte Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren involviert ([10]; Abb. 4). Weitere Regulationsmechanismen der EC werden über ein intrazelluläres Transportsystem (fettsäurebindendes Protein [FABP]) und durch Speicherung in bestimmten Reservoiren (Adiposomen) vermittelt [8, 11, 12].

Cannabinoide_Grafik4

Abb. 4: Verknüpfung von Endocannabinoidsystem und Arachidonsäurezyklus. Das Inaktivierungssystem umfasst die Wiederaufnahme von Anandamid, den intrazellulären Metabolismus durch die FAAH und den Abbau von 2‑AG zu Arachidonsäure durch die Monoacylglycerollipase. Die höchsten FAAH-Konzentrationen finden sich im Hinterhorn und Thalamus. 2-AG 2-Arachidonylglycerol, AEA Arachidonylethanolamid (Anandamid),
COX Cyclooxygenase, FAAH Fettsäureamidhydrolase, HETE Hydroxyeicosatetraensäure, HPETE Hydroperoxyeicosatetraensäure, PER Peroxidase, PGG2 Prostaglandin G2, PGD2 Prostaglandin D2, PGE2 Prostaglandin E2, PGF Prostaglandin F2α, PGG2 Prostaglandin G2, PGH2 Prostaglandin H2, PGI2 Prostaglandin I2, TXA2 Thromboxan A2

Wirkmechanismen im Nervensystem

Im Nervensystem sind EC retrograde Botenstoffe, die an den präsynaptisch gelegenen CB1-Rezeptoren agonistisch wirken, wodurch die Neurotransmission gebremst wird. CB1-Rezeptoren finden sich sowohl auf exzitatorischen als auch auf inhibitorischen Neuronen, wodurch gleichzeitig bzw. abhängig von der Konzentration der EC oder der exogen zugeführten Cannabinoide die γ‑Aminobuttersäure(GABA)erge und die glutamaterge Transmission supprimiert werden, ein Vorgang, der „depolarisation-induced suppression of inhibition“ (DSI) bzw. „deporalisation-induced suppression of excitation“ genannt wird (DSE; [13]; Abb. 5). Der Nettoeffekt aus diesem Vorgang ergibt sich aus dem Verhältnis von DSI zu DSE und stellt das „Feintuning“ der Neurotransmission im zentralen (ZNS) und peripheren Nervensystem dar, wobei auch andere Neurotransmitter wie Serotonin und Noradrenalin [14], Acetylcholin und Dopamin in ihrer Freisetzung moduliert werden [15].

Cannabinoide_Grafik5

Abb. 5: Endocannabinoide fungieren als retrograde Botenstoffe sowohl an exzitatorischen (glutamatergen) als auch an inhibitorischen (GABAergen) Interneuronen, die dadurch in ihrer Aktivität gebremst werden (DSI oder DSE). Der Nettoeffekt aus diesem Vorgang ergibt sich aus dem Verhältnis von DSI zu DSE und stellt das „Feintuning“ der Neurotransmission im zentralen und peripheren Nervensystem dar. Die Freisetzung der Endocannabinoide aus der postsynaptischen Membran wird durch die deporalisationsinduzierte Erhöhung der Kalziumkonzentration hervorgerufen. Die von der CB1-Aktivität abhängige Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung wird durch Inhibition präsynaptischer Kalziumkanäle hervorgerufen. Es besteht eine negative Rückkopplungsschleife. AMPAR α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor, CB1 Cannabinoidrezeptor 1, DSE „deporalisation-induced suppression of excitation“ (depolarisationsinduzierte Unterdrückung der Exzitation), DSI „depolarisation-induced suppression of inhibition“ (depolarisationsinduzierte Unterdrückung der Inhibition), GABA γ-Aminobuttersäure, GABAAR GABA-Typ-A-Rezeptor. (Nach [13])

Funktionen des Endocannabinoidsystems

Zusammengefasst ergibt sich ein System, das über sehr fein aufeinander abgestimmte Mechanismen einen Grundtonus für eine Vielzahl überlebenswichtiger Abläufe herstellt. Hierzu gehören unter anderem

  • Lern- und Bewegungsprozesse,
  • der Energiehaushalt,
  • Appetit und Verdauung,
  • Haut- und Knochenstoffwechsel sowie
  • kardiovaskuläre und immunologische Vorgänge.

Im Gegensatz zu endostatischen Mechanismen zur Aufrechterhaltung der jeweils aktuellen Energiebilanz führt das ECS dabei überwiegend exostatische Funktionen aus, das heißt, es reguliert die Nahrungsaufnahme zur Energiespeicherung für den zukünftigen Bedarf.

Hierzu dienen auch die durch CB1-Aktivität vermittelte Reduktion von Angst, Schmerz und Stress und die Stärkung der Resilienz, wodurch Nahrungssuche und Nahrungsaufnahme überhaupt nur gelingen können, wenn das Ernährungsangebot unsicher ist [15]. Es wird angenommen, dass unter den veränderten Lebensbedingungen (Nahrung steht immer zur Verfügung) die im evolutionären Rahmen sinnvolle exostatische Funktion des ECS dazu beiträgt, dass sich die Übergewichtsepidemie weltweit verstärkt – etwa 30 % der Weltbevölkerung sind übergewichtig bzw. adipös [15].

Ein suboptimaler Tonus des ECS (Endocannabinoiddefizienzsyndrom) in bestimmten Regionen des Nervensystems oder des Körpers wird mit verschiedenen Erkrankungen bzw. Symptomkomplexen assoziiert, so etwa mit [9, 16]

  • Migräne,
  • Fibromyalgiesyndrom,
  • Colon irritabile,
  • multipler Sklerose (MS) und
  • Morbus Parkinson.

Schmerzbeeinflussung via Endocannabinoidsystem

Präklinische Erkenntnisse

Elektrophysiologische, neurochemische und Verhaltensexperimente an Tieren konnten überzeugend zeigen, dass die Aktivität an beiden Cannabinoidrezeptortypen die nozizeptive Transmission bremst (Überblick in [17, 18]). Die Rekrutierung von CB1-Rezeptoren im ZNS ist hierfür keine zwingende Voraussetzung [19]. Unter inflammatorischen Bedingungen ist auch die auf C-Fasern und Mikrogliahochregulierte CB2-Rezeptor-Aktivität an diesem Vorgang beteiligt [20, 21], worüber unter anderem Entzündungsvorgänge aktiv beendet werden [22]. Interessanterweise finden sich CB2-Rezeptoren auch auf den Keratinozyten der Epidermis. Ihre Aktivierung führt zu einer Analgesie noxischer Temperaturreize über die Produktion und Ausschüttung von β-Endorphin, ein Effekt, der durch Naloxon blockiert werden kann [23].

Die CB1-Rezeptor-vermittelte Schmerzbeeinflussung im ZNS wird über die Aktivierung von Schmerzhemmbahnen, die Reduktion der zentralen Stressantwort und die Initiierung antihyperalgetischer Mechanismen („long-term depression“ [LTD]) gesteuert.

Die kontextabhängige Schmerzlinderung (Placeboeffekt) wird vor allem über die Aktivierung des Endorphinsystems und ECS vermittelt [24, 25]. Dabei kommt es individuell zu einer unterschiedlichen Gewichtung des jeweils eingesetzten Systems [25], was auch Folge einer pharmakologischen Konditionierung sein kann: Wurden in der Vergangenheit vornehmlich Opioide zur Schmerzlinderung eingesetzt, kann das Endorphinsystem überwiegen; wurden vornehmlich Cyclooxygenaseinhibitoren wie Ibuprofen genutzt, steht das ECS im Vordergrund [25].

Das ECS fungiert als Puffersystem der zentralen Stressantwort [26]. In einem Yin-Yang-Verhältnis löst ein Abfall der AEA-Konzentration im Bereich des Hippocampus und der Amygdala

  • die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse,
  • Angstgefühle,
  • eine Abspeicherung aversiver Gedächtnisinhalte und
  • andere auf Kampf und Flucht ausgerichtete Ereignisse

aus, während ein Anstieg der 2‑AG-Konzentration diesen Vorgang beenden kann. Kollabiert dieses System unter chronischer Stressbelastung, kann bei reduzierter Neuroplastizität die allostatische Last (schädliche physiologische Aktivierung durch chronischen Stress) nicht mehr bewältigt werden und Krankheiten wie posttraumatische Belastungsstörung (PTSD), Depression oder Angststörung können in Erscheinung treten [26, 27, 28]. Zwischen den genannten Störungen und chronischen Schmerzen besteht eine breite Überlappung [29].

Darüber hinaus ist das ECS auch an der Löschung von Gedächtnisinhalten beteiligt (LTD; [30]), unter anderem durch Modulation der GABAergen Übertragung in der basolateralen Amygdala [31] oder durch Unterdrückung der Aktivität supraspinaler nozizeptiver Netzwerke bei verstärkter CB1-Aktivität im periaquäduktalen Grau [32]. Dieser Befund ist vor allem relevant, da ein Großteil der chronischen Schmerzen Folge des emotionalen Lernens von Schmerz ist, das durch das mesolimbische Systemmit Nucleus accumbens, Amygdala, Hippocampus und präfrontalem Kortex vermittelt wird [33].

Das ECS ist auch mit dem Opioidsystem verbunden. CB1-Knock-out-Mäuse zeigten zum Beispiel einen abgeschwächten Effekt der opioidabhängigen stressinduzierten Analgesie [34]. Synergistische Effekte zwischen der Cannabinoid- und Opioidanalgesie wurden beschrieben [35]. In Tierversuchen hob die kombinierte Aufnahme von Cannabinoiden und Opioiden die Toleranzeffekte gegenüber den Opioiden auf [36], und unter Zufuhr von Cannabinoiden kommt es zu einem bedeutsamen Opioideinspareffekt [37]. In einer Querschnittsstudie bei Personen, die medizinischen Cannabis einsetzten, zeigte sich, dass vor allem Opioide, Benzodiazepine, Migränemittel und Schlafmittel eingespart werden können [38].

Experimentelle und klinische Erkenntnisse

Akuter Schmerz

Im Gegensatz zu präklinischen Daten bestehen keine überzeugenden Belege dafür, dass exogen zugeführte Cannabinoide akute Schmerzen relevant lindern können [17, 18]. Untersuchungen zum Capsaicinmodell mit funktioneller Magnetresonanztomographie deuten darauf hin, dass eher das limbische als das sensorische System beeinflusst wird – passend zur Beobachtung, dass von den Versuchsteilnehmern der Schmerzreiz als weniger unangenehm, die Schmerzintensität aber unverändert wahrgenommen wurde [39].

Chronischer Schmerz

Beim chronischen Schmerz zeigen sich exogen zugeführte Cannabinoide dagegen als wirksam [40]. Diese Erkenntnis ergibt sich aus den Ergebnissen randomisierter, kontrollierter Studien (RCT), in die etwa 2500 Patienten eingeschlossen worden waren [17, 41]. Auch nachfolgend publizierte systematische Metaanalysen hatten ähnliche Ergebnisse [42, 43, 44].

Besonders intensiv wurde der Einsatz von Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzen untersucht. Dabei zeigten systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen [43, 44, 45], dass es externe Evidenz mit moderater [44] oder geringer Qualität [43, 45] für den Einsatz von THC/CBD-Mundspray (Nabiximols) gibt. Es wurde geschlussfolgert, dass im Sinne einer Add-on-Therapie ein Ansatz mit Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzen dann versucht werden kann, wenn mit anderen Verfahren keine zufriedenstellende Linderung erreicht wurde.

In der bislang größten publizierten RCT, die mehr als 600 Patienten mit multipler Sklerose einschloss, zeigte sich in den Behandlungsarmen (THC und THC/CBD-Kombination) bei mehr als 50 % der Patienten eine Schmerzreduktion [46]. Diese Studie wurde in den Metaanalysen nicht berücksichtigt, weil die Schmerzen nicht ausdrücklich als neuropathische Schmerzen definiert waren [43], obwohl die fehlende Wirksamkeit von Standardanalgetika bei vielen Studienteilnehmern [46] und die hohe Prävalenz neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit multipler Sklerose [47, 48] annehmen lassen, dass in der untersuchten Kohorte überwiegend neuropathische Schmerzen vorlagen. Körperliche und kognitive Einschränkungen bei Patienten mit multipler Sklerose verstärken den affektiven Anteil der Schmerzen [49]. Das könnte die hohe Ansprechrate der meist schwer betroffenen Patienten auf die Cannabinoidtherapie in der Studie von Zajicek et al. [46] erklären. In der einzigen Metaanalyse, die im Gegensatz zu allen anderen Metaanalysen individuelle Patientendaten verwendete, zeigte sich für kurze Beobachtungszeiträume bei 178 eingeschlossenen Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen eine signifikante und stärker ausgeprägte Schmerzlinderung durch inhalativ eingesetztes Cannabis [50].

Eine Metaanalyse von systematischen Metaanalysen führte zu der Schlussfolgerung, dass nur bei chronischen neuropathischen Schmerzen eine eingeschränkte evidenzbasierte Empfehlung für den Einsatz von THC/CBD-Mundspray (Nabiximols) ausgesprochen werden kann [51]. Diese zurückhaltende klinische Bewertung kann auch auf die insgesamt geringe Anzahl vorliegender RCT und die sehr hohe Heterogenität der eingeschlossenen Studien zurückgeführt werden [52].

Auch bei der schmerzhaften Spastik im Zusammenhang mit multipler Sklerose sind Cannabinoide wirksam [46], was 2011 in Europa zu einer entsprechenden Zulassung des THC/CBD-Mundsprays geführt hat.

In der Zusammenschau ergeben sich Belege, dass Cannabinoide chronische Schmerzen lindern können, wobei ein Vorteil insbesondere bei neuropathischen Schmerzen und schmerzhafter Spastik [17, 41], weniger aber bei nozizeptiven Schmerzen [53] zu finden ist. In einigen Leitlinien zur Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen werden nach Antidepressiva und Antikonvulsiva Cannabinoide als Substanzen der dritten Wahl genannt [54, 55].

Einflussfaktor Stressniveau

Es finden sich Hinweise, dass von der Therapie mit Cannabinoiden insbesondere Patienten profitieren, bei denen das zentrale Stressniveau hoch ist [17, 56]. Bei Patienten mit Schmerzen durch aktivierte Arthrose zeigten sich positive Korrelationen in der Veränderung von ECS-Markern und psychosozialer Symptomausprägung, wie Angst und Depression [56]. Dieser Befund ist so bedeutsam, weil in auf Schmerz spezialisierten Einrichtungen Traumata bei etwa 70 % aller Schmerzpatienten und das Vollbild einer PTSD bei 30 % (im Vergleich zu 7 % in der Bevölkerung) gefunden werden [29].

Auch die beobachtete translationale Lücke mit guten Effekten in Tierversuchen und geringeren Effekten beim Menschen kann neben der im Vergleich zu Versuchstieren beim Menschen weitaus höheren Konzentration der EC auch auf die Missinterpretation von Tierversuchen zurückgeführt werden. Denkbar ist, dass die unter Cannabinoidzufuhr beobachteten Verhaltensänderungen weniger auf die direkte Beeinflussung der antinozizeptiven neuronalen Transmission, sondern mehr auf das dadurch reduzierte Stressniveau der Versuchstiere zurückzuführen sind.

Weitere mögliche Indikationen

Passend hierzu deuten verschiedene Übersichtsarbeiten darauf hin, dass Cannabinoide auch bei Insomnie wirksam sein können, so etwa im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen oder dem Fibromyalgiesyndrom [40, 41].

Zudem gibt es ausreichende Belege, dass Cannabinoide als Antiemetika in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie sinnvoll eingesetzt werden können [40, 41].

Auch bei anderen Indikationen, die teilweise mit Schmerzen verbunden sein können, wie PTSD, Migräne, entzündlichen Darmerkrankungen und Blasendysfunktion, liefern Fallberichte und klinische Studien Hinweise auf die Wirksamkeit von Cannabinoiden [41, 57, 58, 59, 60, 61]. Allerdings ist für diese Indikationen die wissenschaftliche Datenlage schwach. Andererseits werden in der überregulierten Umgebung der Medikamentenentwicklung mit Blick auf die tatsächlichen oder fehlenden Möglichkeiten zur Anmeldung entsprechender Patente Investitionen in die klinische Entwicklung von Cannabinoiden gescheut. Dieser Umstand wird als „Cannabisdilemma“ bezeichnet [62].

 „Cannabis-als-Medizin-Gesetz“

Bereits 1998 wurde Dronabinol (THC) in die Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes überführt und damit verordnungsfähig. Im Jahr 2000 beschloss das Bundesverfassungsgericht, dass Patienten einen Antrag auf eine Ausnahmeerlaubnis zur Verwendung von Cannabisblüten beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stellen können. Im Jahr 2005 urteilte das Bundesverwaltungsgericht, dass solche Anträge zur Ausnahmeerlaubnis nicht pauschal abgelehnt werden dürfen. Ab 2007 kam es dann zu den vom BfArM erteilten Ausnahmeerlaubnissen, die bis Ende 2016 etwa 1000 Personen besaßen. Bei ungeregelter Kostensituation erstritten einzelne Patienten gerichtlich die Erlaubnis, Cannabis für eigene medizinische Zwecke anzubauen. Vor diesem Hintergrund erfolgten die seit Anfang 2017 in Kraft getretenen Gesetzesänderungen („Cannabis-als-Medizin-Gesetz“ bzw. Gesetz zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften). Sie umfassen die folgenden Punkte [62]:

  • Cannabisblüten und Cannabisblütenextrakte in pharmazeutischer Qualität wurden in die Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes überführt und damit verschreibungsfähig.
  • Cannabisblüten und Cannabisblütenextrakte können auf einem Betäubungsmittelrezept von jedem niedergelassenen Arzt verordnet werden.
  • Soll die Verordnung zu Lasten der Krankenkasse erfolgen, muss vorab die Genehmigung der Krankenkasse eingeholt werden.
  • Die Genehmigung zur Kostenübernahme darf von der Krankenkasse nur in begründeten Fällen abgelehnt werden. Die Entscheidung muss innerhalb von 3 bzw. 5 Wochen (wenn der Medizinische Dienst der Krankenkassen eingeschaltet wird) erfolgen, im Rahmen der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung innerhalb von 3 Tagen.
  • Voraussetzung für die Verschreibung eines cannabisbasierten Arzneimittels ist, dass eine schwerwiegende Erkrankung vorliegt und eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung entweder nicht zur Verfügung steht oder im Einzelfall nicht zur Anwendung kommen kann. Es muss eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome bestehen.
  • Konkrete Indikationen wurden nicht festgelegt.
  • Das Wirtschaftlichkeitsgebot muss eingehalten werden. In diesem Zusammenhang kann die Krankenkasse in Analogie zum Heilversuch die Genehmigung zeitlich befristen.
  • Der verordnende Arzt muss an einer nichtinterventionellen Begleiterhebung des BfArM teilnehmen, in der unter anderem über die Therapiedauer, Dosierung und Auswirkung auf den Krankheits- und Symptomverlauf Auskunft gegeben werden soll.

Verschreibungsfähige Cannabinoide

Neben den Cannabisblüten – aktuell 29 verschiedene Sorten, deren THC-Gehalt zwischen 26 % und <1 % schwankt [63] – können auch Cannabisblütenextrakte (Dronabinol, THC-Vollextrakte) und Fertigarzneimittel (THC/CBD-Mundspray, CBD-Lösung, Nabiximols, Nabilon) verordnet werden (Tab. 1). CBD kann als Rezepturarzneimittel in Form einer öligen Lösung verordnet werden (NRF 22.10). Die Substanz unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz. Die Kostenübernahme kann bei der Krankenkasse beantragt werden und ist möglich. Die Kostenübernahme von Cannabisblüten mit einem CBD-Anteil von 9 % und einem THC-Anteil zwischen 0,2 % (Grenzwert für die Gültigkeit des Betäubungsmittelgesetzes) und 1 % kann beantragt werden und ist möglich.

Tab. 1: In Deutschland verschreibungsfähige Fertigarzneimittel und Rezepturarzneimittel auf Cannabinoidbasis

Wirkstoff

Anwendungsform

Indikation

Status

THC/CBD-Extrakt, Terpene,
Flavonoide (Nabiximols)

Fertigarzneimittel, sublinguales Mundspray

THC/CBD, 2,7/2,5 mg pro Hub,
Selbsttitration, maximal 12 Hübe/Tag

Spastikbeschwerden bei MS
nach Versagen anderer
Muskelrelaxanzien

BtM

Nabilon (THC-Analogon)

Fertigarzneimittel, Kapseln

1–2 mg p. o., maximal 6 Kapseln/Tag

Übelkeit und Erbrechen
bei Chemotherapie im Zusammenhang
mit einer Tumorerkrankung

BtM

CBD-Lösung 100 mg/ml

Fertigarzneimittel, Lösung

Höchstdosis: 2 x d 10 mg/kg KG

Adjuvante Therapie beim Dravet-Syndrom,

Lennox-Gastaut-Syndrom

Rx, (Orphan-Drug)

THC/CBD-Extrakt, Terpene, Flavonoide

Jeweils 10 mg/ml THC und CBD

25 ml (jeweils 250 mg THC/CBD)

Ölige Tropfen p. o.

Start mit 1 Tropfen

Keine Festlegung („Cannabisgesetz“)

BtM

THC

25 mg/ml

10 ml (250 mg THC)

Ölige Tropfen p. o. oder Kapseln p. o.

Start mit 1 Tropfen/1 Kapsel

Keine Festlegung („Cannabisgesetz“)

BtM, z. B. NRF 22.8

CBD 50 mg/ml

Ölige Lösung p. o.

individuelle Dosierung

Keine Festlegung („Cannabisgesetz“)

Rx, NRF 22.10

BtM Betäubungsmittelpflichtig, CBD Cannabidiol, MS multiple Sklerose, NRF Neues Rezeptur-Formularium, THC Δ9-Tetrahydrocannabinol.

Vorteile der Fertigarzneimittel und der standardisierten Extrakte sind ihre definierten biopharmazeutischen Eigenschaften. Die Standardrezepturen sind im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF) beschrieben, zu dem in der Verordnung auch ein Bezug hergestellt werden kann [64]. Ihr oraler Gebrauch zeichnet sich durch eine langsame Pharmakokinetik aus, wodurch Spitzenkonzentrationen im Organismus vermieden werden und die Wirkzeit sich verlängert. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei der oralen Anwendung kaum über 10 %, aber das im First-Pass-Metabolismus entstehende Produkt 11-Hydroxy-THC zeigt ein ähnliches Wirkspektrum wie THC selbst, sodass vergleichbar starke Effekte wie bei der Inhalation erreicht werden können [62].

Cannabisblüten haben die Besonderheit, dass in ihnen das THC überwiegend in carboxylierter Form (THCA) vorliegt. Dieses inaktive Prodrug wird am effektivsten durch Erhitzen in das wirksame phenolische THC überführt. Je höher die verwendete Temperatur, umso schneller gelingt die Decarboxylierung [62]. Bei 210 ℃ im Vaporisator reichen wenige Sekunden, um eine gute Decarboxylierung zu erzielen, im Backofen sind bei einer Temperatur von 140 ℃ etwa 10 min notwendig [62]. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei Inhalation je nach Erfahrung des Anwenders zwischen 10 % und 40 % [62].

Cannabisblüten unterscheiden sich nicht nur in den THC/CBD-Konzentrationen, sondern auch in der Zusammensetzung weiterer Cannabinoide und Terpene, wodurch sich auch C.-sativa- und C.-indica-Typen unterscheiden. Diese Unterschiede können sich klinisch bemerkbar machen. So zeigen C.-indica-Sorten bei gleicher THC-Konzentration im Vergleich zu C.-sativa-Sorten gegebenenfalls einen Effekt, der zu mehr Relaxation und Beruhigung führt [62]. In diesem Zusammenhang wird zukünftig die genaue biochemische Beschreibung des jeweiligen Cannabinoid- und Terpenoidprofils angestrebt. Die Kombination mit verschiedenen nichtpsychoaktiven Inhaltsstoffen, insbesondere CBD, kann die cannabimimetischen Effekte von THC puffern und so die therapeutische Breite erhöhen. Synergistische, überadditive und erweiterte Effekte können entstehen (Entourage-Effekt; [65]).

Dosierung von Cannabinoiden

Ähnlich wie bei Opioiden gilt die Regel „Start low, go slow“ [1]. Entsprechend der Vorstellung von lokalisierten Störungen im ECS sind oft sehr niedrige Dosen für einen klinisch bedeutsamen Effekt ausreichend, sodass die Regel um „keep low“ erweitert werden kann. Hierdurch wird auch das Risiko potenzieller Nebenwirkungen minimiert. Zudem können durch Umverteilungsprozesse in verschiedenen Kompartimenten lange anhaltende Wirkungen erreicht werden.

Die anfänglichen Tagesdosen der Cannabisblüten liegen bei 25–75 mg. Die Gabe von Dronabinol kann mit 0,8 mg (1 Tropfen), die des oromukosalen Cannabisextrakts mit 2,7 mg (1 Sprühstoß) begonnen werden. Nabilon ist nur als 1 mg-Kapsel erhältlich, was in der Wirkung 7–8 mg Dronabinol entspricht, entsprechend ist das Nebenwirkungsrisiko höher [62].

In der Regel werden mit den oralen Anwendungsformen THC-Tagesdosen von 15 mg (ohne CBD-Zusatz) bis 30 mg (mit CBD-Zusatz) nicht überschritten. Bei der Tagesdosis der Cannabisblüten kommt es aufgrund der variablen Aufnahmeart und der unterschiedlichen Begleitstoffe zu einer weitaus größeren Streuung, üblicherweise werden aber 3 g nicht überschritten [62]. Aus pharmakokinetischen Gründen und Sicherheitsaspekten sollten primär orale Anwendungen bevorzugt werden (Abb. 6).

Klinisches Vorgehen bei der Verordnung von Cannabinoiden. THC Tetrahydrocannabinol

Abb. 6: Klinisches Vorgehen bei der Verordnung von Cannabinoiden. THC Tetrahydrocannabinol

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Typische dosisabhängige Nebenwirkungen sind [1, 62]

  • Müdigkeit,
  • Schwindel,
  • Mundtrockenheit,
  • Beeinflussung von Gedächtnisfunktionen und Emotion,
  • Gewichtszunahme,
  • motorische Beeinträchtigungen und
  • kardiovaskuläre Nebenwirkungen:
    • Tachykardie,
    • Hypotonie.

Bei Kindern und Jugendlichen, die eine individuelle oder familiäre Veranlagung zur Schizophrenieaufweisen, kann der Einsatz von THC-haltigen Cannabinoiden die Entstehung von psychosenahen Erkrankungen auslösen oder beschleunigen [1, 62]. Aus diesem Grund sollten solche Substanzen bei schweren Persönlichkeitsstörungen und psychotischen Erkrankungen nicht eingesetzt werden. Eine strenge Indikationsstellung sollte bei Personen unter 21 Jahren, Schwangeren, stillenden Müttern und Personen mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen Beachtung finden [1, 62].

Grundsätzlich kann die Inhalation von Cannabisrauch auch zu Schäden im Bereich der Bronchialschleimhäute führen. Das Risiko schwerwiegender Komplikationen (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Bronchialkarzinom) scheint geringer als bei Nikotin zu sein [66]. Langzeiterfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit aus klinischen Studien liegen kaum vor, insbesondere in Bezug auf mögliche dopaminabhängige Effekte (Fehlgebrauch, Abhängigkeit, amotivationale Effekte). In einer offenen Studie bei chronischen Tumorschmerzen zeigten sich über eine maximale Beobachtungszeit von 579 Tagen keine Hinwiese auf Wirkungsverlust oder Dosissteigerung bei Gebrauch des THC/CBD-Mundsprays [67].

Cannabinoide ohne cannabimimetische Effekte

Seit Jahrzehnten wird daran geforscht, die durch die zentrale CB1-Rezeptor-Aktivierung ausgelösten cannabimimetischen Effekte von Wirkeffekten, wie Schmerzlinderung und Entzündungshemmung, zu trennen. Hierzu wurden unter anderem folgende Ansätze verfolgt:

  • Manipulation des ECS-Tonus durch Hemmung der EC-abbauenden und -transportierenden Enzyme (FAAH, FABP, MAGL),
  • Überwiegend peripher wirksame Cannabinoide,
  • Selektive CB2-Rezeptor-Agonisten,
  • Nichtpsychoaktive Cannabinoide,
  • Topische Zubereitungen.

Enzymhemmung

FAAH-Inhibitoren wurden in einer frühen klinischen Studie bei aktivierter Arthrose untersucht [68]. Die Verträglichkeit war sehr gut, aber es zeigte sich keine Wirksamkeit [68]. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass unter Einfluss des untersuchten FAAH-Inhibitors PF-94457845 andere Enzyme den Abbau von AEA übernehmen (z. B. N‑Acylethanolamin-hydrolysierende saure Amidase), dass eine quantitative Beziehung zwischen CB1-AEA-Bindung und Schmerzlinderung fehlt und dass AEA auch an anderen Rezeptoren binden kann (z. B. TRPV1), was zu einer „Verdünnung“ der CB1-abhängigen Mechanismen führt [69]. Die Forschungsansätze zur Entwicklung eines klinisch wirksamen FAAH-Inhibitors wurden Anfang 2016 durch einen Todesfall und neurologische Störungen bei mehreren Studienteilnehmern in einer Phase-I-Studie mit dem FAAH-Inhibitor BIA 10-2474 zurückgeworfen [70]. Schädliche Effekte an anderen Proteinen werden als Ursache für dieses Ereignis diskutiert [71]. Aktuell wurde der MAGL-Inhibitor ABX-1431 bei Patienten mit Tourette-Syndrom untersucht. Die Ergebnisse wurden bislang aber nicht publiziert [72].

Überwiegend peripher wirksame Cannabinoide

Prominentester Vertreter von überwiegend peripher wirksamen Cannabinoiden ist die ajulämische Säure (AJA), das Dimethylheptylanalogon der THC-Säure, die bei der Metabolisierung von THC im Organismus entsteht [73]. Eine placebokontrollierte Cross-over-Studie Anfang der 2000er-Jahre zeigte eine mäßige Wirkung auf chronische neuropathische Schmerzen [74]. Die Verträglichkeit war gut, cannabimimetische Effekte traten nicht auf [74, 75]. AJA hat eine größere Affinität zu CB2-Rezeptoren und kann über verschiedene Mechanismen Entzündungsvorgänge aktiv beenden [22]. Diese Erkenntnisse haben dazu geführt, dass seit 2015 AJA zur Behandlung von seltenen Kollagenosen entwickelt wird (Tab. 2; [76]).

Tab. 2: Orphan-Disease-Programme mit nichtpsychoaktiven Cannabinoiden (bislang ohne Zulassung)

Wirkstoff

Anwendungsform

Indikation

Status

Ajulämische Säure

Fertigarzneimittel, Kapseln
5–20 mg p. o.

Sklerodermie
Zystische Fibrose
Dermatomyositis
Systemischer Lupus erythematodes

Klinische Entwicklung
Phase II–III

CBD

Fertigarzneimittel
(Art nicht bekannt)

West-Syndrom
Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
Graft-versus-host-Krankheit
Gliom
Glioblastom
Schizophrenie (früh beginnend, organisch bedingt)

Klinische Entwicklung

AJA Ajulämische Säure, CBD Cannabidiol.

Nichtpsychoaktive Cannabinoide

Hauptvertreter nichtpsychoaktiver Cannabinoide, die zur Schmerzlinderung bereits eingesetzt werden, sind Palmitoylethanolamid (PEA) und CBD (Tab. 3).

Tab. 3: Nichtpsychoaktive Cannabinoide, die in Deutschland anwendbar sind

Wirkstoff

Anwendungsform

Indikation

Status

Palmitoylethanolamid

Diätetisches Nahrungsergänzungsmittel für
besondere medizinische Zwecke

3-mal 1 Kapsel à 400 mg

Chronische Schmerzen

Kein Arzneimittel

Studienlage inkonsistent

Cannabidiol

Ölige Tropfen 50 mg/ml,
individuelle Dosierung

Keine Festlegung,
u. a. beim Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom,
bei MS

NRF 22.10, BtM-Rezept
nicht erforderlich

Kostenübernahme durch die KK
kann beantragt werden

BtM Betäubungsmittelpflichtig, MS multiple Sklerose, NRF Neues Rezeptur-Formularium

Die wenigen RCT mit PEA, aktuell ein diätetisches Nahrungsergänzungsmittel für besondere medizinische Zwecke, weisen entweder einen Pilotcharakter auf oder sind nicht bzw. unvollständig publiziert, sodass der Erkenntnisgrad in Bezug auf die Wirksamkeit bei chronischen (neuropathischen) Schmerzen gering ist [77, 78, 79].

CBD ist das aktuell am intensivsten untersuchte natürliche Cannabinoid. Es antagonisiert einige Wirkungen von THC am CB1-Rezeptor und zeigt antidepressive, angstlösende und antipsychotische Eigenschaften [80]. Die Wirkungen von CBD ergeben sich über rezeptorunabhängige Effekte, die zu einer Tonuserhöhung des ECS beitragen. Im Zusammenhang mit Schmerz sind insbesondere die antidepressiv-anxiolytischen, antientzündlichen und tumorhemmenden Eigenschaften bedeutsam [81].

Topische Zubereitungen

Topische Effekte von natürlichen oder synthetischen Cannabinoiden auf Symptome der Haut wurden beschrieben [73]. In einer experimentellen Studie zeigte sich, dass ein lokal aufgetragenes synthetisches Cannabinoid (HU210) nach Sensitivierung der Haut mit Capsaicin eine Hitzehyperalgesie und sekundäre mechanische Hyperalgesie reduzieren kann [82]. Präklinische und klinische Studien zeigten antientzündliche sowie schmerz- und juckreizlindernde Effekte verschiedener Cannabinoide, inklusive der nichtpsychoaktiven Substanzen CBD, PEA und Cannabigerol [83]. Mögliche Einsatzgebiete sind entzündliche, allergische, fibrosierende, infektiöse und tumoröse Hauterkrankungen [83]. In einer Anwendungsbeobachtung konnte mit topischem PEA bei 5 von 8 Patienten mit postherpetischer Neuralgie eine bedeutsame Schmerzlinderung erreicht werden [84].

Fazit für die Praxis

  • RCT zu chronischen Schmerzen unterschiedlicher Genese weisen darauf hin, dass die Einnahme exogener Cannabinoide zu einer geringen bis mäßigen, in Einzelfällen großen Schmerzlinderung mit ausgeprägten individuellen Unterschieden führt.
  • Personen mit chronischen neuropathischen Schmerzen und chronischen Stresssymptomen scheinen besonders von einer Cannabinoidtherapie zu profitieren. Begleitsymptome von Schmerzen wie Stress und Schlafstörungen werden positiv beeinflusst.
  • Die Zufuhr von Cannabinoiden ist mit einem Opioideinspareffekt verbunden.
  • Die therapeutische Breite der aktuell verfügbaren Cannabinoide ist gering. Allerdings reichen für klinisch bedeutsame Effekte oft geringe Dosierungen aus. Die Sicherheit von Cannabinoiden ist insgesamt sehr hoch.
  • Die ajulämische Säure ist neben CBD das einzige nichtpsychoaktive Cannabinoid, das sich in einem zulassungsnahen Zustand befindet. Aktuelle Indikationen sind Kollagenosen.

Autor

Prof. Dr. M. Karst

Interessenskonflikt

M. Karst hat von Bionorica Ethics GmbH Vortragshonorare erhalten. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Für die im Beitrag zitierten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. M. Karst
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Schmerzambulanz
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
karst.matthias@mh-hannover.de

Erstpublikation

Der Schmerz

Organ der Deutschen Schmerzgesellschaft, der Österreichischen Schmerzgesellschaft und der Schweizerischen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes

Ausgabe 5/2018

DOI 10.1007/s00482-018-0299-1

Springer Medizin

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