01.06.2020

Arzneimittelreaktionen der Haut

von Prof. Dr. med. Hans F. Merk

Die Haut ist ein Signalorgan unerwünschter Arzneimittelreaktionen, die zumeist allergisch, also durch das Immunsystem bedingt sind. In einigen Fällen kann es sich auch um pseudoallergische Reaktionen handeln, die sich mit den pharmakologischen oder toxikologischen Eigenschaften eines Medikaments erklären lassen.

Stevens-Johnson Syndrom (SJS)/TEN nach Novalgin®-Gabe

© Hans Merk

Fortbildung

Abb. 1
Stevens-Johnson Syndrom (SJS)/TEN nach Novalgin®-Gabe

Lernziele

In dieser Fortbildung erfahren Sie:

  • mehr über die Pathophysiologie allergischer Arzneimittelreaktionen.
  • welche Medikamente besonders häufig Allergien auslösen.
  • was unter dem Krankheitsbild DRESS zu verstehen ist.
  • welche Biomarker für allergische Arzneimittelreaktionen es gibt.

Die Haut ist ein Signalorgan unerwünschter Arzneimittelreaktionen, die zumeist allergisch, also durch das Immunsystem bedingt sind. In einigen Fällen kann es sich auch um pseudoallergische Reaktionen handeln, die sich mit den pharmakologischen oder toxikologischen Eigenschaften eines Medikaments erklären lassen.

Exanthem bei DRESS nach Lamotrigen-Gabe

Abb. 2: Exanthem bei DRESS nach Lamotrigen-Gabe
© Hans Merk

Erkrankungen durch Arzneimitteleinnahme verursachen bis zu 3 % aller Krankenhausaufenthalte und können 10–20 % aller stationären Behandlungen komplizieren [2]. Die Haut ist dabei für diese Reaktionen ein primäres Signalorgan und reagiert mit vielfältigen Krankheitsbildern. Häufig manifestieren sich Sofortreaktionen als Urtikaria und Spätreaktionen als morbilliformes Arzneimittelexanthem. Seltene, aber sehr schwere Reaktionen sind Anaphylaxie (Sofortreaktion) sowie bullöse Hauterkrankungen, fixe Arzneimittelreaktionen, Stevens-Johnson Syndrom (SJS) (Abb. 1) und toxische epidermale Nekrolyse. Weitere Beispiele umfassen DRESS („drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“) (Abb. 2) und AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose).

Pathophysiologie allergischer Arzneimittelreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel können pharmakologische oder toxikologische Eigenschaften des Medikaments als Ursache haben oder aber durch das Immunsystem ausgelöst werden, was charakteristisch für allergische Reaktionen ist [16]. Der Versuch, eine Vereinheitlichung mit der in den USA bestehenden Definition allergischer Reaktionen zu finden und diese auf IgE-abhängige Sofortreaktionen zu beschränken, die zudem ausschließlich in der ersten Stunde nach Applikation des Medikaments auftreten sollen, kann zu manchen Konfusionen führen [3].

Bereits früher wurde darauf hingewiesen, dass auch IgE-abhängige Reaktionen durchaus später als nach einer Stunde aufgrund von beispielsweise Resorptionskinetiken oder Metabolisierungen auftreten, andererseits müssen Sofortreaktionen nicht immer IgE-abhängig sein [1]. So bleiben zum Beispiel Urtikaria oder Anaphylaxie auf Acetylsalicylsäure in der Regel nicht allergisch vermittelte Sofortreaktionen; auch können Soforttypreaktionen auf Fluorchinolone sowohl durch spezifisches IgE vermittelt werden und damit allergische Reaktionen sein, als auch durch Bindung an den „MAS-related G protein coupled receptor X2“(MRGPRX 2)-Rezeptor auf Mastzellen eine gleiche Reaktion verursachen. In diesem Fall spricht man von pseudoallergischen Reaktionen [9, 22].

Voraussetzung für allergische Reaktionen bleibt daher eine spezifische Sensibilisierung gegen das reaktionsauslösende Medikament, was zur Bildung spezifischer Antikörper — zum Beispiel IgE-Antikörper — oder spezifisch reagierende T-Lymphozyten führt [16].

Da die meisten allergischen Reaktionen auf Medikamente in der Regel nicht durch Peptide oder Proteine, sondern durch kleinmolekulare Substanzen verursacht werden, müssen diese an größere Moleküle wie beispielsweise Peptide gebunden werden, um sensibilisieren zu können. Für eine solche Bindung benötigt das Medikament eine ausreichende chemische Aktivierung, wie sie zum Beispiel durch oxidative Metabolisierung erreicht werden kann und Grundlage des Hapten-Mechanismus ist [11, 12, 19]. Eine besondere Rolle des Arzneimittelmetabolismus findet sich bei der Sensibilisierung und Auslösung von Nevirapin-bedingten allergischen Reaktionen: Hier spielt neben einer oxidativen Metabolisierung der Substanz in der Leber eine zusätzliche Sulfatierung in der Haut eine Rolle. Interessanterweise sind unterschiedliche Metabolite für die Sensibilisierung und die Auslösung der klinischen Krankheitsbilder verantwortlich [19].

Alternativ können sich Medikamente bei bereits sensibilisierten Lymphozyten nicht kovalent an Rezeptoren der T-Lymphozyten binden und diese aktivieren, was zu allergischen Reaktion führt. Dieser als p-i-Hypothese bekannte Mechanismus wird vor allem in Zusammenhang mit schweren allergischen Spättypreaktionen beschrieben [17]. Aber auch bei diesen Bindungen kann die Voraussetzung der Bindung eine Metabolisierung des Arzneimittels sein — wie etwa Allopurinol, das erst nach Metabolisierung zu Oxipurinol bindet. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, Allergietestungen mit Oxipurinol und nicht mit Allopurinol durchzuführen [12].

Schließlich ist am Beispiel allergischer Reaktionen auf Abacavir das Modell des „altered peptide repertoire model“ gezeigt worden, was bedeutet, dass durch Bindung des Abacavirs an HLA-B*57.01 abhängigen MHC („major histocompatibility complex“) das Protein so verändert wird, dass es zu einer T-Zell-Aktivierung führt [15]

Zertifizierte Fortbildung

Die Fortbildung zum Thema Arzneimittelreaktionen der Haut wurde am 18.11.2019 unter der Veranstaltungsnummer BAK/FB/2019/357-03 durch die Bundesapothekerkammer zertifiziert. Die Akkreditierung ist gültig vom 01.06.2020 bis 31.05.2021. Die Punkte verfallen nach Ablauf der Akkreditierung nicht.

Den kompletten Fortbildungstext samt Fragebogen können Sie sich hier kostenlos herunterladen.

Antibiotika

Über 50 % aller allergischen Reaktionen auf Medikamente werden durch Antibiotika verursacht. Unter den Antibiotika stehen ß-Laktam-Antibiotika an erster Stelle. Sie können sowohl Soforttypreaktionen als auch Spättypreaktionen wie morbilliforme Arzneimittelexantheme, aber auch bullöse Arzneimittelreaktionen einschließlich einer toxischen epidermalen Nekrolyse auslösen [2, 14]. Gerade bei diesen Reaktionen ist die Bedeutung der Haut als Signalorgan allergischer Reaktionen nicht nur zur Diagnose der akuten Reaktion wichtig, sondern auch aufgrund der Möglichkeit, an der Haut Allergietestungen vorzunehmen.

Anhand von Anamnesen wird bei 5–15 % aller Patienten eine Penicillinallergie angegeben, die sich jedoch nur bei etwa 10 % der Verdachtsfälle bestätigen lässt [2]. Bereits in der Anamnese kann durch ergänzende Fragen eine Risikobeurteilung bei Angabe einer Penicillinallergie vorgenommen werden (Abb. 3). In unterschiedlichen Algorithmen, je nach Reaktionstyp, kann eine Hauttestung sowie eine In-vitro-Testung folgen (Abb. 4). Soweit es sich in der Anamnese nicht um lebensbedrohliche Reaktionen wie schwerer anaphylaktischer Schock oder TEN gehandelt hat, steht am Ende der Testung eine Provokation. Sie kann im Rahmen der allergologischen Testung oder bei bestehender Indikation einer Antibiotikaeinnahme bei fehlendem Anhalt für eine Sensibilisierung im Hauttest durchgeführt werden.

Grafik  Arzneimittelreaktionen der Haut

Abb. 3
Ergänzende Angaben in der Anamnese, durch die das Risiko einer schweren Arzneimittelreaktion näher eingegrenzt werden kann, sortiert nach Grad des Risikos (absteigend); nach [2]

Diese Allergietestung spielt eine zunehmend große Rolle, da bei weniger als 10 % der Anamnese-positiven Patienten eine Penicillinallergie bestätigt werden kann, andererseits weil durch die Gabe von Ersatzantibiotika für Penicillin und andere ß-Laktam-Antibiotika erhöhte Arzneimittelkosten, mehr unerwünschte Reaktionen sowie eine Förderung der Antibiotikaresistenzen befürchtet werden muss [13].

Grafik Abb4 Arzneimittelreaktionen der Haut CME

© H. Merk

Abb. 4
Hauttestungen bei sehr schweren Hautreaktionen (SCAR; „severe cutaneous adverse reactions“) wie zum Beispiel toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) sollten nur nach sorgfältiger Indikationsstellung an in diesen Testungen erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Bei den Schwierigkeiten einer Hauttestung (z.B. Verfügbarkeit geeigneter Testlösungen) kommt In-vitro-Testungen eine zunehmende Bedeutung zu.

Es kommt hinzu, dass viele Patienten nicht gegen die gesamte Gruppe der ß-Laktam-Antibiotika durch Sensibilisierung gegen den ß-Lactamring allergisch sind, sondern eine Seitenkettenallergie mit Sensibilisierungen vor allem gegen Ampicillin und Amoxycillin haben. In diesen Fällen müssen Kreuzreaktionen zu Cephalosporinen mit gleicher Seitenkette wie zum Beispiel Cefadroxil, Cefprozil, Cefatrizin bei Amoxicillin und Cefaclor, Cephalexin, Cephradin und Cephaloglycin bei Ampicillin berücksichtigt werden [2].

Leider sind im Gegensatz zu den USA in Deutschland Testreagenzien, die insbesondere bei allergischen Soforttypreaktionen in Form von beispielsweise Penicilloyl-Polylysin oder den Minor determinants (Penicillin G, Penicilloat, Penilloateals lyophilisiertem Pulver und Natrium-Amoxicillin-Pulver) erprobt sind, nicht zugelassen und stehen deshalb nicht als zugelassene Präparate zur Verfügung [21]. Aus Spanien lässt sich ein an Stelle von Penicilloyl-Polylysin Benzylpenicilloyl-octe-L-Lysine enthaltenes Testkit beziehen, was aber in Deutschland keine Zulassung besitzt und — falls überhaupt verfügbar — nur zu einer Off-Label-Testung herangezogen werden könnte [6].

Diese Situation begünstigt die Ausweitung möglicher Antibiotikaresistenzen, gibt aber auch den In-vitro-Testungen eine zunehmende Bedeutung. Neben der Bestimmung des spezifischen IgE gegen mehrere ß-Laktam-Antibiotika kommt dem Basophilen-Aktivierungstest eine zunehmende Bedeutung zu [23]. Vergleicht man verschiedene Studien zu diesen Testungen, sind die Resultate bezüglich Sensitivität und Spezifität stark abhängig von den jeweils gewählten Kontrollen und Grenzwerten, weshalb deren Ergebnisinterpretation immer abhängig von der klinischen Einordnung des Befundes ist (Tab. 2, Tab. 3) [5].

Tab. 2
Auswertung mehrer Studien zur spezifschen IgE-Bestimmung

AZ

Referenz

Assay

Sensitivität

Spezifität

n

ß-Laktam

A ± ST ± DPT

CAP-FEIA

BPO: 10–68 %

AXO: 41–53 %

98 %95 %

410

ß-Laktam

A

CAP-FEIA

37,9 %

86,7 %

58

ß-Laktam

A ± ST ± DPT

CAP-FEIA/RAST

0–25 %42,9–75 %

83,3–100 %66,7–83,3 %

45

ß-Laktam

A ± ST

CAP-FEIA

85 % (1)44 % (2)

54 % (1)80 % (2)

176

ß-Laktam

A ± ST

CAP-FEIA

66 %

52 %

293

Amoxicillin

A + ST + DPT

CAP-FEIA

19 %

NA

57

(1): Grenzwert 0,10 kUA/L; (2): Grenzwert 0,35 kUA/L; A: Anamnese, DPT: Provokationstest, ST: Hauttest, FEIA: Fluoroenzymeimmunoassay, RAST: Radio-Allergo-Sorbent-Test, BPO: Benzyl-Penicilloyl, AXO: Amoxicilloyl, PenG: Penicillin G, AMP: Antimikrobielle Peptide; Die Einordnung von Sensitivität und Spezifität ist von den jeweiligen Grenzwerten abhängig (nach [5]).

Besondere Bedeutung kommt dem Basophilen-Aktivierungstest bei allergischen Sofortreaktionen auf Fluorchinolone zu. Da Basophile im nicht induzierten Zustand im Gegensatz zu Mastzellen den MRGPRX2-Rezeptor, an den Fluorchinolone bei pseudoallergischen Reaktionen binden, nicht exprimieren, macht ein positiver BAT eine IgE-abhängige Reaktion auf Fluorchinolone wahrscheinlich [5]. Eine solche Unterscheidung kann hilfreich sein, da eine IgE-abhängige Reaktion im Gegensatz zur pseudoallergischen Reaktion in der Regel schneller und mit schwereren Symptomen auftritt. Neben allergischen Sofortreaktionen können Fluorchinolone auch Ursache photoallergischer Reaktionen sein und spielen neben NSAID eine besondere Rolle als Verursacher dieser Reaktionen [18].

Tab. 3 
Auswertung mehrer Studien zum Basophilen-Aktivierungstest

AZ

Referenz

Marker

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

n

ß-Laktam

A

CD63

50

93

88

ß-Laktam

A ± DPT

CD63

39

93

53

ß-Laktam

A ± ST ± slgE ± DPT

CD63

49

91

110

Amoxicillin

A ± ST

CD203c

CD63

52

22

100

79

41

ß-Laktam

A

CD63

50

89-97

262

ß-Laktam

A ± ST ± slgE

CD63-CCR3

CD63-lgE

55

53

100

39

Amoxicillin

A

CD63

29

NA

14 (K?)

Amoxicillin

A ± ST ± DPT

CD63

50

NA

61 (K?)

Amoxicillin

A ± ST

CD63

50

NA

30

Amoxicillin

A ± ST ± DPT

CD63

47

93

57

Clavulansäure

A ± ST ± DPT

CD63

62

89

58

Cefazolin

A ± ST

CD63/CD203c

33

67

94

94

16

17

A: Anamnese; DPT: Provokationstest, ST: Hauttest; K: Kontrolle, BAT: Basophilen-Aktivierungstest; Die Einordnung von Sensitivität und Spezifität hängt von den jeweiligen Grenzwerten ab (nach [5]).

NSAID

Ein häufiges Problem sind auch Unverträglichkeitsreaktionen verschiedener Art auf nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID). Dabei werden mehrere klinische Krankheitsbilder unterschieden (Tab. 4). Allergische IgE-abhängige Reaktionen werden dabei vor allem auf Pyrazolone im Hauttest oder mittels spezifischer IgE-Bestimmung nachgewiesen [7]. Auch Diclofenac (DCF) kann Ursache zumeist von allergischen Exanthemen sein. Bei Mäusen ließ sich zeigen, daß nach Sensibilisierung deren Lymphozyten auf die Metabolite 5-Hydroxy DCF Quinonimin und 4‘-Hydroxy DCF Quinonimin, aber nicht auf DCF selber reagieren [19].

Tab. 4 
Einteilung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf nicht steroidale Antiphlogistika

Reaktionstyp

Klinik

Reaktionszeit

Symptom

Kreuzreaktion

Pathomechanismus 

NERD („NSAID exacerbated respiratory disease“)

Asthma/Rhinitis

akut

Asthma/Rhinitis

+ NSAID

COX-1-lnhibition

NECD („NSAID exacerbated cutaneous disease“)

Quaddel/Juckreiz/

Angioödem

akut

chronische Urtikaria

+ NSAID

COX-1-lnhibition

NIUA („NSAIDs-induced urticaria/angioedema“)

Quaddel/Juckreiz/

Angioödem

akut

akute induzierte Urtikaria

+ NSAID

COX-1-lnhibition

SNIUA („single-NSAID-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis“)

Quaddel/Juckreiz/

Angioödem/Anaphylaxie

akut

UAW

eher nicht zu erwarten

IgE-vermittelte Typ-I-Allergie

SNIDR („single-NSAID-induced delayed reactions“)

FDE/Arzneimittelexanthem/SJS/

TEN/DRESS/Nephritis/DILI

spät ( > 24 h nach NSAID-Gabe)

UAW

eher nicht zu erwarten

IgE-vermittelte Typ-I-Allergie

COX: Cyclooxygenase, DILI: „drug-induced liver injury“, NSAID: nicht steroidale Antiphlogistika, SJS: Stevens-Johnson-Syndrom, UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen

DRESS

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symtptoms) ist ein schweres Krankheitsbild, das in vielen Fällen von Antikonvulsiva, aber auch von anderen Arzneimitteln, einschließlich Antibiotika wie Vancomycin, gelegentlich ausgelöst wird und durch sieben Befunde definiert ist:

  1. einem zumeist makulo-papulösen Arzneimittelexanthem
  2. die auftretenden klinischen Symptome bestehen weiter über mehrere Wochen, auch wenn das Medikament abgesetzt ist.
  3. Bei dem Patienten entwickelt sich Fieber,
  4. eine Transaminaseerhöhung,
  5. Leukozytose,
  6. Eosinophilie,
  7. Lymphadenopathie und nach etwa drei bis vier Wochen typischerweise eine Virusreaktivierung, insbesondere von Herpes-Virus-6, aber auch Zytomegalie-Viren oder andere Viren.

Sind alle diese sieben Kriterien bei einem Patienten erfüllt, spricht man von einem typischen DRESS-Syndrom, bei ein bis fünf Kriterien von einem atypischen DRESS-Syndrom [14]. Wenngleich in den meisten Fällen eines DRESS an der Haut sich nur ein makulo-papulöses Arzneimittelexanthem zeigt, kann sich dieses Krankheitsbild an der Haut — insbesondere bei nicht rascher Diagnose — bis zu einem SJS/TEN verstärken. Insoweit ist dieses Krankheitsbild weniger ein weiteres Krankheitsbild neben SJS oder TEN, sondern vielmehr können im Rahmen dieses Syndroms verschiedene allergische Spättypreaktionen der Haut auftreten, haben aber im Gegensatz zu den klassischen Krankheitsbildern eine andere pathophysiologische Steuerung der Immunreaktion [24].

Pathophysiologisch unterscheidet sich beim DRESS im Vergleich zum klassischen TEN vor allem die dominierende T-Lymphozyten-Subpopulation. Während beim TEN zytotoxische T-Lymphozyten vorherrschen, sieht man in der beginnenden Phase des DRESS vor allem Immunreaktionen herunterregulierende T reg-Zellen, die die im Vergleich zum TEN milden Hautreaktionen erklären können. Diese funktionelle Fähigkeit von T reg-Zellen verliert sich aber nach drei bis vier Wochen beim DRESS-Syndrom [24]. Dieser funktionelle Funktionsverlust von T reg-Zellen geht einher mit einer Virusaktivierung bei DRESS, aber auch mit der Aktivierung von Autoimmunerkrankungen, zum Beispiel von Schilddrüsenerkrankungen, Typ-I-Diabetes oder Sklerodermie.

Akute generalisierte exanthematische Papulose

Die akute generalisierte exanthematische Papulose (AGEP) ist durch ihre charakteristische klinische Manifestation mit multiplen sterilen pustulösen Eruptionen definiert und ist bereits klinisch eine schwierige Differenzialdiagnose zur pustulösen Psoriasis. Der wesentliche Unterschied ist, dass beim AGEP vom jeweiligen Medikament induzierte T-Lymphozyten die Pathophysiologie dieser Reaktion bestimmen. Das ursächliche Medikament lässt sich sehr häufig im Epikutantest nachweisen [14]. Die Abtrennung des AGEP von einer beispielsweise medikamentös induzierten Psoriasis ist noch schwieriger — wenn nicht fraglicher — geworden, nachdem bei den meisten Patienten mit pustulöser Psoriasis ohne Psoriasis vulgaris Mutationen im IL36RN-Gen gefunden wurden, die in gleicher Weise auch bei AGEP-Patienten vorkommen und mit einer unkontrollierten, augmentierten IL36-Aktivität einhergeht. Entsprechend wurde kürzlich gezeigt, dass in den Hautläsionen der AGEP-Patienten eine erhöhte IL36γ-Expression gefunden wird, wobei Makrophagen und Keratinozyten die Hauptquellen dieses Zytokins sind, weiterhin induzierte das die Reaktion auslösende Medikament in Keratinozyten und Makrophagen beziehungsweise Monozyten IL36γ bei Kostimulation mit IL4 als „danger signal“ [10].

Biomarker für allergische Arzneimittelreaktionen

Gerade bei schweren allergischen Haureaktionen wie bullösen Reaktionen und dem DRESS besteht der Wunsch, Risikofaktoren als Biomarker solcher Krankheitsbilder schon vor Gabe des Medikaments erkennen zu können. Inzwischen haben sich vor allem bei Asiaten mehrere HLA-Assoziationen und Polymorphismen von metabolisierenden Enzymen gefunden. Praktische klinische Bedeutung hat diese Beobachtung inzwischen bei Carbamazepin und und Abacavir erlangt. Vor Gabe von Abacavir ist eine HLA-Bestimmung erforderlich, da ein HLA-B*57:01 einen positiven prädiktiven Wert für schwere Hautreaktionen von >50 % und einen negativen Wert von > 99 % hat [8]. Die Gefahr für schwere Hautreaktionen auf Carbamazepin und Lamotrigen sind mit dem HLA-B*15:02 assoziiert, im Fall des Carbamazepins ist bei Han-Chinesen das Risiko von 3 % auf 100 % erhöht, weshalb bei Asiaten eine HLA-Bestimmung vor Gabe des Medikaments Carbamazepin gefordert wird [8]. Eine Bedeutung für Polymorphismen metabolisierender Enzyme (CYP 2C9) als Risikofaktor wurde zum Beispiel für allergische Reaktionen auf Phenytoin gezeigt [4]. Es besteht die Hoffnung, dass durch die Ausweitung unserer Kenntnisse über solche Biomarker schwerer allergischer Arzneimittelreaktionen ein bestehendes Risiko bereits vor Gabe dieser Medikamente erkannt werden kann.

Autor

Prof. Dr. med. Hans F. Merk

Klinik für Dermatologie & Allergologie
RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
E-Mail: hans.merk@post.rwth-aachen.de

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließ und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind.

Erstpublikation

hautnah dermatologie
Ausgabe 3/2019

DOI: 10.1007/s15012-019-2889-8

Hier finden Sie die Literatur zum Artikel.


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